À la fin des années 1990, la thérapie génique subissait un coup d'arrêt brutal. Aujourd'hui, elle est prête à conquérir l'hôpital. Extrait de Scientific American.
La thérapie génique tient enfin ses promesses. Au cours des six dernières années, une quarantaine de patients souffrant d'une maladie oculaire héréditaire ont recouvré la vue grâce à un traitement expérimental qui délivre précisément des gènes sains dans l'organisme. Les médecins ont aussi obtenu des résultats inédits chez plus de 120 patients atteints de cancers du sang, certains en rémission complète trois ans après. Quelques hommes hémophiles ont, eux, réduit leurs saignements graves et diminué leurs doses de coagulants.
Un test fatal
Ces succès sont d'autant plus remarquables que la recherche s'était interrompue il y a 15 ans suite à la mort de Jesse Gelsinger, un adolescent traité pour une maladie hépatique rare. La thérapie a déclenché une réaction immunitaire massive et fatale. Les premiers succès des années 1990 avaient créé des attentes excessives, suivies d'une désillusion profonde.
La thérapie génique progresse à nouveau prudemment. Des traitements pour le cancer de la tête et du cou se profilent.
La tragédie de Gelsinger et d'autres échecs ont poussé les chercheurs à repenser leurs approches, à mieux anticiper les risques mortels et à informer pleinement les patients.
Premiers signes d'amélioration
Le tournant date d'il y a six ans avec Corey Haas, 8 ans, traité pour une dégénérescence rétinienne. Quatre jours après l'injection de gènes dans son œil gauche, il distinguait le soleil et une montgolfière au zoo. Trois ans plus tard, son œil droit fut traité. Aujourd'hui, il chasse la dinde avec son grand-père.
La thérapie génique n'est pas encore commercialisée aux États-Unis, mais l'horizon s'éclaircit. En 2012, l'Europe a approuvé Glybera pour le déficit en lipoprotéine lipase (LPLD). Fin 2013, les National Institutes of Health ont assoupli les régulations. Une approbation commerciale est prévue dès 2016 aux États-Unis. Après une décennie perdue, la thérapie génique émerge comme un traitement révolutionnaire.
Les défis du transport génique
Les premiers échecs soulignent la difficulté de livrer les gènes de façon sûre et précise. Les vecteurs les plus efficaces étaient souvent les moins sûrs, provoquant réactions immunitaires ou leucémies.
Les chercheurs se sont penchés sur les virus modifiés comme vecteurs principaux. On retire leur génome viral pour y insérer les gènes thérapeutiques, rendant les virus non reproductifs.
Dans le cas de Gelsinger, des adénovirus ont été injectés dans le foie, mais ils ont activé macrophages et cellules dendritiques, déclenchant une tempête immunitaire dévastatrice.
Autre drame : un essai sur le SCID-X1 avec rétrovirus a causé des leucémies chez cinq enfants sur vingt, les gènes s'insérant malencontreusement près d'oncogènes.
Retour aux sources et nouveaux vecteurs
Adénovirus et rétrovirus mis de côté, deux candidats émergent : l'AAV (adéno-associé) et les lentivirus issus du VIH.
L'AAV, courant et bénin, existe en multiples sérotypes ciblant yeux (AAV2), foie (AAV8) ou cerveau (AAV9). Il délivre les gènes sans intégrer l'ADN, évitant les cancers. Testé depuis 1996 sur la mucoviscidose, il vise Parkinson, Alzheimer, hémophilie ou dystrophie musculaire.
Le potentiel du VIH modifié
Une version désactivée du VIH, lentivirus, contourne l'immunité sans perturber les oncogènes. "Un paquet viral à grande capacité, non toxique", note Stuart Naylor d'Oxford Biomedica. Utilisé pour l'adrénoleucodystrophie, il permet à des enfants de retourner à l'école.
Les anciens vecteurs sont améliorés : rétrovirus neutralisés contre la leucémie, adénovirus limités à des sites à faible risque, comme les glandes salivaires pour la "bouche sèche" post-radiothérapie. Un essai NIH montre une production salivaire accrue chez six patients sur onze.
Nouvelles cibles thérapeutiques
Au-delà des maladies héréditaires, la thérapie vise les dommages acquis. À l'Université de Pennsylvanie, des lymphocytes T modifiés par récepteurs CAR traquent les cellules leucémiques chez les enfants réfractaires à la chimio.
Emily Whitehead, 5 ans, en phase terminale en 2012, a vu ses cellules T génétiquement armées éradiquer sa leucémie. En rémission depuis deux ans, elle symbolise le succès : 24 des 27 patients pédiatriques et adultes traités pour cancers sanguins sont sans maladie.
Vers l'approbation réglementaire
Avec des vecteurs plus sûrs, la phase III approche pour des essais comme celui sur l'amaurose de Leber. La Chine a approuvé un traitement anticancéreux en 2004, l'Europe Glybera en 2012 (1,2 million €/dose). UniQure vise les États-Unis.
Après des décennies de hauts et de bas, la thérapie génique s'impose pour des maladies rares et ouvre des perspectives pour d'autres. (Extrait de Scientific American, mars 2014)
Cet article paraît aussi dans Eos Weekblad. Téléchargez gratuitement l'app Eos (iOS/Android) pour les numéros hebdo et magazines comme Eos, Psyche&Brain, Eos Memo.
[]