À la fin des années 1990, la recherche clinique sur la thérapie génique a été durement touchée. Aujourd'hui, la technologie semble prête pour l'hôpital. De scientifique américain .
À la fin des années 1990, la recherche clinique sur la thérapie génique a été durement touchée. Aujourd'hui, la technologie semble prête pour l'hôpital.
La thérapie génique semble enfin prête à tenir sa promesse naissante. Au cours des six dernières années, une quarantaine de personnes atteintes d'une maladie oculaire héréditaire ont retrouvé la vue grâce à un traitement expérimental qui place les gènes sains dans le corps humain exactement là où ils sont nécessaires. Les médecins ont également obtenu des résultats positifs sans précédent chez plus de 120 patients atteints de diverses formes de cancer du sang; certains sont toujours sans cancer trois ans après le traitement. Et quelques hommes atteints d'hémophilie, un trouble de la coagulation qui peut être mortel, ont été épargnés plus longtemps d'événements dangereux après la thérapie génique et étaient moins susceptibles d'avoir besoin de fortes doses de médicaments coagulants.
Test fatal
Les résultats impressionnants sont encore plus impressionnants si l'on considère que la recherche sur la thérapie génique s'est brusquement arrêtée il y a 15 ans après la mort de Jesse Gelsinger, un adolescent atteint d'une maladie digestive rare. La thérapie génique administrée à Gelsinger a provoqué une contre-attaque d'une violence sans précédent de son système immunitaire, qui s'est avérée fatale. Il s'est avéré que les premiers succès de la thérapie génique dans les années 1990 avaient suscité des attentes excessives parmi les médecins et les chercheurs - et après la fierté est venu le piège.
La thérapie génique a de nouveau fait des progrès prudents récemment. Le traitement d'un certain nombre de maladies, telles que le cancer de la tête et du cou, se rapproche
La mort de Gelsinger et d'autres revers ont forcé les chercheurs à repenser leurs méthodes et à ajuster leurs attentes concernant l'application de la thérapie génique chez l'homme. Ils sont retournés au début, étudiant les effets secondaires potentiellement mortels comme ceux de Gelsinger pour apprendre à les éviter. Depuis, ils ont également pris davantage soin d'éduquer les patients et leurs familles sur les risques et les avantages de la thérapie génique.
Amélioration visible
Le vent a tourné il y a six ans, selon de nombreux observateurs, lorsque les médecins ont soigné Corey Haas, huit ans, pour une maladie des yeux qui affectait sa vision. La thérapie génique a permis à la rétine défectueuse de l'œil gauche de Haas de fabriquer une protéine qu'elle ne pourrait pas produire sans cette aide. Quatre jours après le traitement, lors d'un voyage au zoo, il a découvert à sa grande surprise et sa joie qu'il pouvait voir le soleil et une montgolfière. Trois ans plus tard, il subit le même traitement à l'œil droit. Haas voit maintenant assez bien pour aller chasser la dinde avec son grand-père.
La thérapie génique n'est pas encore disponible sur le marché américain aujourd'hui, mais cela pourrait bientôt changer. En 2012, la Commission européenne a approuvé un premier traitement pour la maladie métabolique rare mais particulièrement douloureuse LPLD (déficit en lipoprotéine lipase). Fin 2013, l'organisme de santé américain National Institutes of Health a supprimé certains obstacles réglementaires qu'il ne jugeait plus nécessaires. Certains observateurs prédisent qu'une première application commerciale sera autorisée aux États-Unis en 2016. Après une décennie perdue, la thérapie génique commence enfin à tenir ses promesses en tant que traitement médical révolutionnaire.
Problèmes de transport
Le fait que la thérapie génique se soit heurtée à un mur à ses débuts montre à quel point il est difficile de guider les gènes de manière sûre et efficace vers le bon endroit dans le corps humain. Trop souvent, les méthodes les plus sûres ne se sont pas révélées particulièrement efficaces, et certaines des méthodes les plus efficaces ne se sont pas révélées très sûres :elles ont provoqué, comme chez Gelsinger, une réponse immunitaire écrasante, ou, comme chez d'autres patients, le développement d'une leucémie.
Pour comprendre ce qui a causé ces effets secondaires et comment ils pourraient réduire le risque, les scientifiques ont examiné de plus près la méthode d'administration la plus courante pour la thérapie génique :via des virus modifiés, qui agissent comme une aiguille d'injection microscopique.
Dans cette méthode, une partie du matériel génétique des virus est d'abord retirée pour faire place aux gènes sains dont le patient a besoin. Cette étape offre l'avantage supplémentaire que les virus ne peuvent plus se copier dans le corps humain, réduisant ainsi le risque d'une réaction immunitaire. Les virus sur mesure sont injectés dans le corps et amènent les nouveaux gènes dans les cellules du corps. L'endroit exact où ils le font dépend du type de virus utilisé.
Au moment de l'essai clinique auquel participait Gelsinger, les adénovirus étaient préférés. Dans leur état naturel, ceux-ci peuvent provoquer des infections mineures des voies respiratoires supérieures. Les chercheurs de l'Université de Pennsylvanie ont estimé que le traitement expérimental avait les plus grandes chances de succès si les virus étaient injectés dans le foie, car c'est là que se trouvaient les cellules censées fabriquer l'enzyme digestive qui manque à Gelsinger. Ils ont emballé une copie fonctionnant correctement du gène de cette enzyme dans des adénovirus éliminés. Ensuite, ils ont injecté un billion de ces virus directement dans le foie de Gelsinger.
Mais à l'intérieur du corps de Gelsinger, certains des virus ont fait un changement catastrophique bien sûr. Ils pénètrent dans les cellules du foie, mais ils infectent aussi beaucoup de macrophages, grandes sentinelles itinérantes du système immunitaire, et les cellules dendritiques, qui donnent l'alerte en cas d'invasion étrangère. Le système immunitaire s'est mis en marche, détruisant toutes les cellules infectées. Ce processus dévastateur a brisé le corps de Gelsinger de l'intérieur.
La mort de Gelsinger n'a pas été le seul drame de la thérapie génique. Peu de temps après, un traitement expérimental de la maladie SCID-X1, entièrement appelée déficit immunitaire combiné sévère, a laissé cinq enfants sur vingt participer à un essai avec une leucémie. L'un d'eux n'a pas survécu. Là aussi, il s'est avéré que le mode de livraison avait mal tourné. Le vecteur de cet essai n'était pas un adénovirus mais un rétrovirus, un virus qui insère sa charge génétique directement dans l'ADN d'une cellule. Cependant, le placement précis des gènes thérapeutiques implique une certaine chance, qui manquait à certains patients. Le rétrovirus a déchargé sur eux sa cargaison dans un oncogène, un gène qui peut provoquer le cancer dans certaines circonstances.
Retour à la planche à dessin
Ainsi, les adénovirus pourraient déclencher des réponses immunitaires mortelles et les rétrovirus pourraient déclencher un cancer. Les chercheurs ont donc examiné de plus près d'autres virus pour voir s'ils produisaient de meilleurs résultats. Deux candidats prometteurs sont rapidement apparus.
Le premier nouveau vecteur était l'AAV, ou virus adéno-associé. La plupart d'entre nous en avons été infectés à un moment donné, mais cela ne nous rend pas malades. Parce que le virus est si répandu, il est peu probable qu'il déclenche des réponses immunitaires extrêmes. Il a également une propriété qui devrait aider à minimiser les effets secondaires :il est disponible dans une variété de variantes, ou sérotypes, dont chacun a une préférence pour des types spécifiques de cellules ou de tissus. Par exemple, AAV2 fonctionne bien dans les yeux; L'AAV8 convient parfaitement au foie et l'AAV9 se glisse facilement dans les tissus cardiaques et cérébraux. Ainsi, les chercheurs peuvent choisir un virus adéno-associé qui répond le mieux à leurs besoins. De cette manière, un plus petit nombre de virus peut être injecté et le risque d'une réponse immunitaire dévastatrice ou d'une autre réaction indésirable est réduit. De plus, l'AAV délivre sa charge utile génétique en dehors des chromosomes, de sorte qu'il ne peut pas accidentellement causer le cancer en perturbant les oncogènes.
Le virus adéno-associé a été utilisé pour la première fois en 1996, dans un essai clinique sur la mucoviscidose. Depuis lors, 11 sérotypes ont été identifiés et leurs parties ont été entrelacées dans des centaines de vecteurs apparemment sûrs et sélectifs. Aujourd'hui, les chercheurs étudient la thérapie génique avec AAV pour les maladies du cerveau telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, ainsi que pour l'hémophilie, la dystrophie musculaire, l'insuffisance cardiaque et la cécité.
VIH
Le deuxième vecteur de gène surprenant est une version simplifiée du VIH, le virus qui cause le SIDA. Une fois que vous regardez au-delà de sa réputation de tueur, le potentiel de la thérapie génique devient rapidement évident. En tant que membre du genre de rétrovirus Lentivirus, le VIH contourne le système immunitaire et, ce qui est crucial pour un rétrovirus, laisse les oncogènes tranquilles.
"Lorsque les gènes qui rendent le VIH mortel ont été supprimés, ce qui reste est un paquet viral avec une 'grande puissance', déclare Stuart Naylor, ancien directeur scientifique de la société britannique Oxford Biomedica, qui se consacre aux médicaments géniques thérapeutiques pour le traitement des maladies des yeux. Contrairement au plus petit AAV, "cela fonctionne très bien pour mettre plusieurs gènes, ou de gros morceaux de gènes", dit-il. "Ce n'est pas toxique et il n'y a pas de réactions immunitaires indésirables." Les lentivirus éliminés sont actuellement utilisés dans un certain nombre d'essais cliniques, notamment sur l'adrénoleucodystrophie. Certains des garçons participant à l'étude ont eu un tel succès avec le traitement qu'ils sont déjà retournés à l'école.
De plus en plus d'essais cliniques sont lancés avec l'AAV et le VIH, mais en même temps, des travaux sont également menés avec les vecteurs viraux plus anciens; ceux-ci sont traités de nouvelles manières pour être utilisés dans des conditions bien définies. Des rétrovirus autres que le VIH sont maintenant génétiquement modifiés pour se rendre inoffensifs avant de pouvoir déclencher la leucémie.
Bouche sèche
Même les adénovirus, qui ont tué Gelsinger, sont toujours en cours d'expérimentation. Les chercheurs limitent son utilisation aux parties du corps où le risque de réponse immunitaire est minime. L'une de ses applications prometteuses réside dans le traitement de la « bouche sèche » chez les patients subissant une radiothérapie pour un cancer de la tête et du cou. Ce rayonnement endommage les glandes salivaires des mâchoires.
Un essai clinique à petite échelle est actuellement en cours aux National Institutes of Health pour introduire un gène dans les glandes salivaires qui crée des conduits. Parce que les glandes sont petites et ont une fonction définie, et que la conception de l'expérience nécessite mille fois moins de virus qu'avec Gelsinger, il y a peu de chances que le système immunitaire réagisse de manière excessive. De plus, les virus qui rateraient leur cible devraient se retrouver dans la salive du patient, et donc être recrachés ou ingérés, ce qui n'irrite guère le système immunitaire. Six des onze patients qui ont participé à l'essai depuis 2006 semblent produire sensiblement plus de salive. Le dentiste et biochimiste Bruce Baum, qui a dirigé la recherche avant de prendre sa retraite, qualifie les résultats de "prudemment encourageants".
Nouvelles cibles
Forts de ces réussites, les cliniciens-chercheurs osent relever le prochain défi. En plus de traiter les maladies héréditaires, ils veulent désormais utiliser la thérapie génique pour inverser les dommages génétiques que nous pouvons subir tout au long de notre vie.
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Par exemple, l'Université de Pennsylvanie mène une étude sur la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), un cancer infantile courant. La plupart des enfants atteints de LAL répondent à la chimiothérapie standard, mais environ 20 % ne le font pas. Les chercheurs espèrent utiliser la thérapie génique pour stimuler les cellules immunitaires de ces enfants afin de chasser et de détruire les cellules cancéreuses indisciplinées. La méthode est particulièrement complexe et fonctionne avec des récepteurs antigéniques dits chimériques (CAR). Tout comme la figure chimère de la mythologie grecque est un méli-mélo d'animaux différents, un récepteur antigénique chimérique est composé de deux molécules du système immunitaire qui ne coexistent normalement pas. Certaines cellules immunitaires, les lymphocytes T, sont équipées de ces récepteurs antigéniques, ce qui amène les cellules à cibler des protéines qui sont beaucoup plus nombreuses dans les cellules leucémiques. Les lymphocytes T bien armés ne font alors qu'une bouchée des cellules cancéreuses. Les dix premiers sujets de l'étude étaient des adultes atteints de leucémie chronique, qui ont répondu favorablement.
La tentative suivante, sur un enfant, a dépassé les rêves les plus fous des chercheurs. Emily Whitehead avait cinq ans en mai 2010 lorsqu'elle a reçu un diagnostic de leucémie. Deux cycles de chimiothérapie ont échoué. Au printemps 2012, "elle a reçu une [troisième] dose de chimiothérapie, assez pour tuer un adulte, et elle avait encore des lésions aux reins, au foie et à la rate", a déclaré Bruce Levine, l'un des médecins de Whitehead. La jeune fille n'avait plus que quelques jours à vivre.
Les médecins ont prélevé un échantillon de sang et isolé certaines de ses cellules T. Ils ont injecté à l'échantillon des lentivirus dotés des gènes appropriés. Après un début chancelant, le traitement a fait son chemin et Whitehead a fait des progrès rapides. Trois semaines plus tard, un quart des lymphocytes T de sa moelle osseuse portaient la correction génétique. Les cellules T ont chassé les cellules cancéreuses et les ont assommées en un rien de temps. "En avril, elle était encore chauve", se souvient Levine. "Elle est retournée à l'école en août."
Les cellules traitées de Whitehead ne durent peut-être pas éternellement, mais le traitement peut simplement être répété si nécessaire, et la petite fille aux cheveux bruns sauvages est sans cancer depuis environ deux ans. Elle n'est pas seule. Fin 2013, plusieurs groupes de recherche ont rendu compte de l'application expérimentale de la technique CAR chez un total de plus de 120 patients pour quatre types de cancer du sang, dont la forme de leucémie de Whitehead. Cinq adultes et 19 des 22 enfants traités sont en rémission, ce qui signifie qu'ils sont actuellement sans cancer.
Prêt pour le patient
Maintenant que les vecteurs viraux sont devenus plus sûrs, les spécialistes sont prêts à relever le plus grand défi qui attend tout nouveau médicament :obtenir l'approbation des autorités réglementaires américaines. Cette étape nécessite des essais de phase III, qui testeront son efficacité sur un plus grand groupe de sujets. Ces procès durent généralement de un à cinq ans (le délai peut varier considérablement). Fin 2013, environ 5 % des quelque 2 000 essais cliniques de thérapie génique avaient atteint la phase III. L'un des essais les plus avancés est une étude sur la maladie de Leber, la maladie qui a privé Haas de la vue. Jusqu'à présent, quelques dizaines de patients ont reçu des injections de gènes correcteurs dans les deux yeux, ce qui leur a redonné leur vision du monde.
En 2004, la Chine est devenue le premier pays au monde à autoriser la thérapie génique pour le cancer de la tête et du cou. En 2012, l'Union européenne a approuvé l'utilisation de Glybera, un médicament thérapeutique génique pour le LPLD. Des copies de travail du gène muté empaqueté dans l'AAV sont ainsi injectées dans les muscles des jambes. La société néerlandaise UniQure est actuellement en pourparlers avec les autorités compétentes en vue d'une admission sur le marché américain. Une pierre d'achoppement potentielle :le prix d'une dose thérapeutique est de 1,2 million d'euros, mais ce montant pourrait diminuer à mesure que les procédures deviennent plus efficaces.
Comme c'est souvent le cas avec la technologie médicale, le chemin vers le succès de la thérapie génique est un chemin de plusieurs décennies qui a ses rebondissements, et le voyage est loin d'être terminé. Mais avec plus de réussites comme Corey Haas et Emily Whitehead, nous nous rapprochons de la thérapie génique en tant que traitement médical courant pour certaines conditions et en tant que nouvelle option prometteuse pour d'autres maladies. (Tiré de Scientific American, mars 2014 )
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