Le médecin et chercheur de Louvain Peter Carmeliet tente de déjouer les tumeurs avec douceur. "Nous combattons un ennemi ingénieux."
De nouvelles stratégies sont constamment nécessaires dans la lutte contre le cancer. Le médecin et chercheur de Louvain Peter Carmeliet tente de déjouer les tumeurs avec douceur. "Nous combattons un ennemi ingénieux."
"L'empereur de toutes les maladies", comme l'oncologue Siddhartha Mukherjee appelle le cancer dans son livre du même nom, reste la première cause de décès en Belgique après les maladies cardiovasculaires. Elle a même pris la première place aux Pays-Bas. La recherche de nouvelles thérapies contre le cancer va donc au-delà de la chimiothérapie ou de la radiothérapie. Peter Carmeliet (KU Leuven) se concentre sur la formation des vaisseaux sanguins. Il a découvert dans les années 1990 que la protéine VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) joue un rôle crucial dans la croissance tumorale. Le VEGF stimule la production de nouveaux vaisseaux sanguins qui fournissent des nutriments et permettent à la tumeur de se développer. Sur cette base, des thérapies ont été développées qui perturbent la formation des vaisseaux sanguins et « affament » ainsi la tumeur. L'approche appartient aux thérapies ciblées ou moléculaires contre le cancer, où les scientifiques attaquent des molécules spécifiques qui jouent un rôle clé dans le développement du cancer.
Quel avantage cette approche offre-t-elle ?
« La chimiothérapie classique attaque toutes les cellules en division. Non seulement les cellules cancéreuses à division exceptionnellement rapide, mais aussi les cellules intestinales, les globules rouges... Avec les thérapies moléculaires, vous choisissez votre cible avec plus de soin. Mais il y a aussi un inconvénient. Les cellules cancéreuses sont très diverses et sont toujours à la recherche de solutions. Une tumeur peut être constituée de dizaines de types de cellules cancéreuses différentes, chacune avec des mutations génétiques différentes. Si vous bloquez l'action d'une molécule, un autre type cellulaire prend le relais avec un mécanisme complètement différent. Nous avons également rencontré cela dans nos recherches sur le VEGF :les cellules cancéreuses utilisent d'autres facteurs de croissance au fil du temps pour stimuler la croissance des vaisseaux sanguins. Bien qu'en théorie, vous pouvez également tous les bloquer.'
Les médicaments contre le cancer qui bloquent le VEGF répondent-ils aux attentes ?
"Moins qu'espéré. Les patients restent en bonne santé pendant un certain temps, mais rechutent ensuite parce que le cancer s'est adapté. La durée de vie supplémentaire, aussi importante soit-elle, est donc limitée. Mais ce problème se pose également avec d'autres thérapies moléculaires, qui ne fonctionnent parfois que pendant une courte période. Nous combattons un ennemi très ingénieux qui est très difficile à vaincre."
La spin-off Oncurious travaille sur une thérapie basée sur le facteur de croissance PlGF. Quel avantage offre-t-il ?
"C'est une thérapie que nous voulons utiliser contre le médulloblastome, une tumeur au cerveau chez les enfants. Le problème avec le VEGF est que la protéine est importante non seulement pour la croissance des tumeurs, mais aussi pour la croissance des tissus normaux et sains. Cela est également devenu évident lorsque nous avons créé des souris de test chez lesquelles nous avions désactivé le gène de production de VEGF :elles n'étaient même pas nées. D'autre part, si vous désactivez le PlGF chez une souris, il se développera normalement. De plus, les tumeurs cérébrales des jeunes enfants semblent plus dépendantes du PlGF que du VEGF. Cela en fait une cible extrêmement appropriée.”
"Les premiers tests chez l'adulte montrent qu'il n'y a pas d'effets secondaires. Maintenant, pour la première fois, nous verrons si les enfants atteints de médulloblastome tolèrent le médicament.'
Comment fonctionne la recherche d'une cible appropriée pour une nouvelle thérapie ?
"Certains chercheurs suivent leur nez et choisissent une cible en fonction de ce qu'ils lisent à ce sujet dans la littérature scientifique. C'est comme ça que ça s'est passé avec PlGF. Lorsque nous avons commencé l'étude, personne ne croyait que le PlGF était d'aucune utilité. Mais j'ai supposé que mère nature ne fabrique pas une telle protéine sans raison.'
« Vous pouvez également cribler tous les gènes, protéines et produits métaboliques dans différents types de cellules et rechercher des différences, par exemple un gène qui est plus présent dans un certain type de cellule cancéreuse du sein. C'est ce sur quoi vous vous concentrez.'
Vous avez vous-même changé de stratégie il y a quelque temps.
"Oui. Parce que la thérapie dans laquelle vous bloquez toujours l'action d'une protéine a ses limites. Nous avons pensé qu'il valait mieux s'attaquer au moteur des cellules endothéliales (cellules de la paroi des vaisseaux sanguins, qui jouent un rôle dans la formation des vaisseaux sanguins, ndlr). Ce moteur est le métabolisme, l'ensemble des processus par lesquels une cellule produit de l'énergie et de nouveaux éléments constitutifs. Comparez cela à la conduite d'une voiture. Sans carburant, il ne bougera pas, même si quelqu'un est derrière le volant. De même, une cellule endothéliale ne sera plus capable de former un vaisseau sanguin sans énergie ni éléments constitutifs, même s'il y a encore suffisamment de «conducteurs» tels que le VEGF et le PlGF. ‘
« Le métabolisme permet aux cellules endothéliales de se diviser, formant ainsi de nouveaux vaisseaux sanguins. Nous avons donc commencé à rechercher des processus qui sont cruciaux pour cela. Nous avons constaté que, contrairement à la plupart des types de cellules, les cellules endothéliales dépendent des acides gras pour produire un nouvel ADN, essentiel à la division cellulaire. En inhibant la combustion des acides gras, nous empêchons donc la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.'
Et ces cellules ne trouvent-elles pas une solution pour cela aussi ?
« Il existe une autre différence importante avec l'approche classique. Aujourd'hui, le cancer est généralement traité avec la dose maximale tolérable - autant que le patient le tolère. Les cellules cancéreuses ont alors deux options :soit elles meurent, soit elles cherchent un moyen d'éviter la thérapie."
« Les cellules de l'endothélium sont génétiquement plus stables que les cellules cancéreuses et sont moins capables de trouver une issue. De plus, nous ne voulons pas paralyser complètement le métabolisme de la cellule endothéliale, mais retirer le supplément dont la cellule a besoin pour croître et se diviser rapidement. Ensuite, vous obtenez à nouveau une cellule normale, que vous pouvez contrôler. Dans une étude récente non publiée, nous avons comparé différentes doses d'une thérapie ciblant le métabolisme des cellules endothéliales. La dose maximale est moins efficace qu'une dose trois fois plus faible.'
« En faire moins, c'est parfois mieux, y compris dans le traitement du cancer. Mais cette idée n'a pas du tout été établie. Il y a surtout une peur de sous-traiter, et cela est alimenté par l'industrie pharmaceutique. »
La plupart des patients atteints de cancer meurent de métastases. Qu'en est-il de la recherche de moyens de le contrer ?
« Plus de 95 % des patients atteints de cancer meurent des suites de métastases. Celles-ci diffèrent souvent génétiquement de la tumeur d'origine, et différentes métastases dans un organe peuvent également différer génétiquement. C'est un très gros problème, dont nous comprenons encore très peu.'
« Les vaisseaux sanguins jouent un rôle important dans la métastase du cancer. Les vaisseaux sanguins d'une tumeur semblent très anormaux :ils forment un enchevêtrement désordonné et ils sont pleins de trous. L'apport d'oxygène et de sucres est donc très faible. Cela a deux conséquences. Les cellules cancéreuses disent « je ne resterai pas ici » et métastasent. Il est également très facile de passer à travers les trous des vaisseaux sanguins. Si vous normalisez le flux sanguin vers la tumeur, vous privez les cellules cancéreuses de leur motivation à métastaser. Nous avons réussi à le faire chez des souris en désactivant les capteurs d'oxygène dans leurs vaisseaux sanguins. Ceci a un deuxième avantage :moins de cellules de tissu conjonctif sont formées. Ce sont précisément ces cellules qui servent de sorte d'autoroute que les cellules cancéreuses utilisent pour se déplacer. »
La tumeur elle-même ne bénéficie-t-elle pas de cette meilleure circulation sanguine ?
"On pourrait le croire. Mais généralement, nous ne voyons presque aucune croissance supplémentaire. Nous ne pouvons pas l'expliquer immédiatement. C'est contre-intuitif. On pourrait penser :détruisez les vaisseaux sanguins, puis les cellules meurent de faim. Mais ils trouvent des issues. Nous sommes à un tournant :on s'intéresse de plus en plus à la normalisation des vaisseaux sanguins tumoraux, plutôt qu'à leur destruction totale. Un avantage supplémentaire est que si le flux sanguin vers une tumeur s'améliore, l'effet de la chimiothérapie s'améliore également.'
Le généticien néerlandais Hans Clevers veut cultiver des tumeurs de patients en laboratoire, pour voir quel médicament fonctionne le mieux. Cette approche personnalisée pourrait-elle apporter une valeur ajoutée aux thérapies axées sur la formation des vaisseaux sanguins ?
« Peut-être, mais pas dans la même mesure que les cellules cancéreuses, qui sont génétiquement beaucoup plus diversifiées. Nous isolons actuellement des cellules endothéliales de divers cancers chez l'homme pour étudier leur métabolisme. Je m'attends à des différences selon le type de cancer. Si vous les connaissez, vous pouvez adapter et améliorer la thérapie. De cette façon, vous augmentez les chances de succès et vous avez de meilleures chances de transformer le cancer en une maladie chronique et d'ouvrir la voie à d'autres thérapies qui ciblent la cellule cancéreuse.'
Les combinaisons de thérapies à long terme et une approche plus personnalisée ont un inconvénient majeur :le coût.
« Le problème, c'est que le développement d'un médicament coûte cher et que seule une minorité arrive effectivement sur le marché. Si le marché est vaste, le prix peut baisser, mais même dans ce cas, les entreprises rendent souvent les médicaments chers. Aux États-Unis, le traitement avec le médicament anti-VEGF Avastine oblige parfois les gens à vendre leur maison. C'est vraiment à peu près tout, n'est-ce pas ? '
Cela doit être très frustrant pour quelqu'un qui a fait des recherches qui sont à la base de ce médicament.
'Bien sûr. Mais c'est encore pire si quelque chose d'intéressant est trouvé, qui n'est pas développé davantage pour des raisons purement commerciales, car le marché n'est pas assez grand. Ça arrive. Mon prédécesseur, le professeur Collen, en a fait l'expérience avec l'agent anticoagulant staphylokinase. »
L'année dernière, les oncologues américains dénonçaient les prix élevés des nouveaux médicaments anticancéreux, qui ne sont plus proportionnels à la valeur ajoutée. Êtes-vous d'accord ?
"Oui. Si nous passons à une thérapie combinée avec différents médicaments, cela devient totalement inabordable. Les thérapies moléculaires actuelles sont souvent très coûteuses, pour quelques semaines ou quelques mois. La concurrence est un moyen naturel de briser le monopole des entreprises qui pratiquent des prix excessifs. Le gouvernement pourrait faire en sorte que le développement de médicaments devienne moins cher en réduisant la charge administrative. D'autre part, il doit maîtriser les prix excessifs.”
Certains de vos collègues se plaignent de la bureaucratie accrue à l'université, qui détourne l'attention de l'essentiel :la recherche. Partagez-vous cette préoccupation ?
"C'est définitivement un problème. La demande de financement implique beaucoup de paperasse, en particulier pour les budgets européens. Je connais des scientifiques qui ne demandent plus de bourses européennes car elles sont disproportionnées par rapport au temps qu'elles y consacrent. L'utilisation d'animaux de laboratoire implique également presque plus de paperasse que l'expérience elle-même. C'est de l'argent gaspillé."
Vous conseillez aux jeunes chercheurs de prendre des risques et d'innover. Est-ce encore possible dans le climat actuel axé sur la performance ?
'Certainement. Le temps où il n'y avait presque aucun contrôle ne reviendra pas. Le lauréat allemand du prix Nobel Otto Warburg a demandé une subvention pour ses recherches dans les années 1920 et n'a écrit que "Ich brauche 10 000 marks", et il l'a obtenu. C'est impensable aujourd'hui.'
'Mais vous pouvez toujours prendre des risques. Lorsque nous nous sommes concentrés sur le métabolisme, nous avons vu de la neige noire pendant cinq ans et nous nous sommes demandé :« Qu'est-ce qu'on fait ? Mais ensuite, notre publication est apparue dans Cell, puisant dans un nouveau domaine, et le retour est venu."
'Il y a beaucoup de plaintes concernant les performances et la pression de publication. Pour être honnête, ça ne me dérange pas tant que ça :j'aime juste trop faire ça.'
Peter Carmeliet, avec le généticien néerlandais Hans Clevers, est l'invité central d'un débat Eos sur l'avenir de la thérapie contre le cancer. Cette édition de Grey Cells aura lieu le 2 novembre au STUK à Louvain.
