Un diagnostic de SLA équivaut à une condamnation à mort. La maladie a de nombreuses manifestations. Cela rend plus difficile et plus facile le développement de médicaments. Les chercheurs fondent leurs espoirs sur un cocktail de médicaments anciens et nouveaux.
Chaque mardi, le journaliste américain Mitch Albom rend visite à son ancien professeur Morrie Schwartz. Ils parlent de l'essentiel de la vie :de l'amour, de la vieillesse, de la peur de la mort. Morrie ne vivra pas longtemps. Il a la SLA.
Dans son livre Mes mardis avec Morrie, Albom décrit la maladie de manière pénétrante. "La SLA est comme une bougie allumée :les nerfs fondent et le corps reste comme un tas de cire fondue. La maladie commence souvent dans les jambes et se propage ensuite vers le haut. Vous perdez le contrôle des muscles des jambes, de sorte que vous ne pouvez plus vous tenir debout. Vous perdez le contrôle des muscles de votre torse, de sorte que vous ne pouvez plus vous asseoir droit. Et finalement vous respirez à travers un tube à travers un trou dans votre cou, tandis que votre âme - bien éveillée - est enfermée dans une coquille impuissante.'
'La recherche est dans une phase passionnante et pleine d'espoir. Nous sommes plus proches que jamais des nouveaux médicaments"
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est l'un des pires troubles neurologiques. "Une fois que vous rencontrez quelqu'un atteint de la SLA, cette expérience reste avec vous pour toujours", déclare Thomas Meyer de la clinique externe SLA de l'hôpital de la Charité à Berlin. Les symptômes frappent de manière horrifiante et brutale.
Pourtant, le neurologue américain Jeremy Shefner (Barrow Neurological Institute Phoenix, USA) est convaincu qu'il y a de l'espoir à l'horizon. "La recherche sur la SLA est actuellement dans une phase passionnante et prometteuse :nous sommes plus proches que jamais des nouveaux médicaments."
Le neurologue français Jean-Martin Charcot (1825-1893) fut le premier à décrire la maladie en 1869. En tant que directeur médical de l'Hôpital de la Salpêtrière à Paris, il a traité de nombreux patients aux symptômes les plus divers. Sigmund Freud (1856-1939), qui passa plusieurs mois à l'hôpital de Charcot, ne tarit pas d'éloges sur son « talent à voir ». Charcot a observé de très près. Non seulement il a découvert la SLA, mais il a également écrit l'une des premières descriptions complètes de la sclérose en plaques.
Dans la SLA, de plus en plus de cellules nerveuses motrices meurent dans le cerveau et la moelle épinière. Ces neurones, également appelés cellules nerveuses efférentes, contrôlent les muscles (voir illustration page 43). Si les muscles ne reçoivent pas d'impulsions des cellules nerveuses, ils s'affaiblissent. Certains patients sentent d'abord leurs jambes ou leurs bras se raidir ou se paralyser. Chez d'autres, la maladie débute par des problèmes d'élocution, de déglutition ou de mastication. "En fin de compte, les patients SLA ne peuvent plus parler, faire des gestes ou même communiquer avec les autres par le biais d'expressions faciales", explique le neurologue Albert Ludolph de l'hôpital universitaire d'Ulm en Allemagne.
Non seulement la capacité de se déplacer est affectée. Le collègue de Charcot, Pierre Marie (1853-1940), avait déjà observé que certaines facultés mentales se détériorent également chez certains malades. « Dans la SLA, le lobe frontal ne fonctionne plus correctement », explique Ludolph. En conséquence, des problèmes de mémoire surviennent et votre personnalité peut changer.
Au fur et à mesure que la maladie progresse, le pire symptôme apparaît peut-être. Les muscles respiratoires s'affaiblissent. La respiration devient de plus en plus difficile. De nombreux patients meurent de pneumonie ou arrêtent simplement de respirer. Il est impossible de prédire à quelle vitesse cela se produit et combien de temps un patient vivra après le diagnostic. En moyenne, c'est trois à cinq ans, mais parfois plus de dix ans. L'astrophysicien britannique Stephen Hawking vit avec la maladie depuis plus de cinquante ans.
"LA SLA n'existe pas", souligne le neurologue berlinois Meyer. "La SLA est en fait un nom collectif pour tout un groupe de troubles, chacun ayant son évolution, ses processus de développement et ses causes propres." C'est pourquoi Ammar Al-Chalabi (King's College London) et Orla Hardiman (Trinity College Dublin) préfèrent ne pas parler d'une maladie, mais d'un syndrome qui comprend plusieurs conditions. Les diverses manifestations de la SLA rendent plus difficile le diagnostic correct et la recherche d'une bonne méthode de traitement. Dans le même temps, une meilleure connaissance des différentes formes sous lesquelles la SLA se manifeste pourrait permettre de développer des traitements sur mesure qui fonctionnent mieux que les efforts actuels pour trouver le remède à la SLA.
Lorsque les premiers symptômes apparaissent, jusqu'à la moitié des cellules nerveuses sont déjà mortes
Dans cinq à dix pour cent des cas, la SLA peut être attribuée à une cause génétique (voir « Les mauvais gènes » à la page 45). Le gène SOD1 y joue souvent un rôle, qui code pour l'enzyme superoxyde dismutase. Cela agit comme un outil moléculaire qui neutralise les molécules d'oxygène agressives dans les cellules du corps. S'il a été modifié par une mutation, il ne fonctionne plus parfaitement. Cela donne aux molécules d'oxygène la possibilité d'ouvrir l'attaque. Et les cellules nerveuses en particulier y sont très sensibles. Des modifications de leur structure peuvent également provoquer l'agglutination des molécules de SOD, obstruant les cellules à l'intérieur et gênant le fonctionnement des neurones comme des déchets inutiles.
La connaissance des gènes qui jouent un rôle dans la SLA conduit à de nouvelles thérapies expérimentales. Par exemple, les oligonucléotides dits antisens semblent prometteurs. Ces acides nucléiques interceptent les molécules messagères du gène muté, de sorte que la cellule ne peut plus produire de protéines nocives ou inutiles. Les premières études cliniques chez des patients SLA présentant une telle mutation du gène SOD1 ont montré que l'administration du nouveau médicament dans le liquide céphalo-rachidien de la moelle épinière ne provoque aucun effet secondaire grave.
Il reste à voir si ce traitement produit réellement une amélioration durable. Avec ces expériences, la recherche sur la SLA joue un rôle de pionnier, affirme avec confiance le neurologue Jeremy Shefner. "Si nous pouvons utiliser avec succès des oligonucléotides antisens dans la lutte contre les gènes SOD mutés, cette approche innovante pourrait révolutionner la médecine en général."
Le projet de recherche international MinE a été mis en place pour découvrir quelles autres variantes génétiques jouent un rôle dans la SLA. Les chercheurs veulent cartographier le génome de 15 000 patients SLA et 7 500 sujets sains. Ces précieuses données sont stockées dans le supercalculateur SURFsara à Amsterdam et sont accessibles aux chercheurs du monde entier.
Si vous avez une mutation dans un gène de la SLA, cela ne signifie pas nécessairement que vous contracterez la maladie », souligne Jan Veldink de l'Université d'Utrecht, l'un des coordinateurs du projet MinE. "Les gènes ne sont en aucun cas l'explication de tout."
Neuf cas de SLA sur dix ne peuvent être attribués à une mutation spécifique. Ils se produisent « sporadiquement », comme on dit. Vous contractez la SLA si vous avez une certaine prédisposition génétique et si vous êtes exposé à certains facteurs environnementaux. «Comme pour le cancer, il y a ici une interaction entre les facteurs génétiques et toutes sortes de facteurs environnementaux», explique Thomas Meyer. "Une mutation particulière peut provoquer la SLA chez les personnes vivant en Allemagne, tandis que les résidents suédois porteurs de la même mutation ne contractent pas la maladie."
C'est pourquoi les scientifiques recherchent avec diligence ces facteurs environnementaux. "Les influences environnementales sont les seuls facteurs de risque que nous pouvons modifier, même dans les familles où il existe une cause génétique identifiable", écrivent Ammar Al-Chalabi et Orla Hardiman. Connaître ces facteurs peut vous aider à éviter de développer la SLA.
La première trace d'un tel facteur externe a été découverte à la fin de la Seconde Guerre mondiale - loin des grands centres de recherche. Les médecins américains avaient noté que les Chamorro, les habitants de l'île de Guam dans l'ouest de l'océan Pacifique, avaient une fréquence supérieure à la moyenne de maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la démence et la SLA. Les chercheurs ont suspecté l'acide aminé BMAA (bêta-N-méthylamino-L-alanine), qui est produit par les algues bleues et a été trouvé à des concentrations élevées dans le régime alimentaire des Chamorro. Que cette substance joue effectivement un rôle, et si oui, de quelle manière, est encore un sujet de débat.
Dans la recherche des causes, les chercheurs sont confrontés à un dilemme. Rétrospectivement, il est souvent impossible de mesurer quelles substances toxiques ont agi sur une personne, quand et à quelles doses. Alors que le génome de vous et moi est fixe, notre soi-disant exposome change constamment. C'est le total de tous les facteurs environnementaux qui affectent une personne. Donc, si la science ne peut pas trouver de preuves sans ambiguïté pour une certaine substance suspecte, cela ne signifie pas nécessairement que la substance en question est réellement innocente.
La liste des substances chimiques suspectées trouvées dans l'environnement est longue. Les PCB (biphényles polychlorés) s'accumulent dans les tissus cérébraux, perturbent l'équilibre entre les différentes substances de signalisation et accélèrent la mort des cellules nerveuses. Les PCB ont été utilisés dans les plastiques, la peinture et les retardateurs de flamme jusque dans les années 1980. Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) sont également désastreux pour les cellules nerveuses. Ces substances se retrouvent dans notre corps, par exemple, en mangeant de la viande brûlée. Et certains pesticides agricoles peuvent perturber la communication délicatement équilibrée entre les neurones en affectant les agents de signalisation.
Eva Feldman (Université du Michigan, USA) a demandé à 66 patients SLA et au même nombre de sujets sains s'ils avaient été en contact avec de telles substances dangereuses. En effet, dans le groupe ALS, un nombre de sujets testés supérieur à la moyenne a été exposé à des engrais chimiques et à des produits phytosanitaires dans le cadre de leur travail ou de leurs loisirs. Feldman a publié ses résultats en 2014. Deux ans plus tard, l'équipe de recherche de Feldman a pu détecter des niveaux élevés de PCB dans le sang de patients SLA, ainsi que les pesticides pentachlorobenzène et chlordane.
Néanmoins, la prudence est de mise. En 2017, des chercheurs italiens et grecs n'ont pas été en mesure de trouver une corrélation claire entre la SLA et la présence de pesticides, de PCB et de HAP dans le liquide céphalo-rachidien. Ces résultats contradictoires sont caractéristiques de ce type de recherche.
"A ce jour, aucun facteur environnemental univoque n'a été trouvé", est la conclusion avec laquelle Al-Chalabi et Hardiman résument l'état actuel de la recherche sur les causes de la SLA. Cela ne veut pas dire qu'ils jettent l'éponge. Au contraire, ils insistent sur des études approfondies avec un grand nombre de sujets de test, sur de plus longues périodes. C'est cher, mais nécessaire. De nombreuses études plus anciennes ne sont pas utiles en raison d'erreurs et de lacunes méthodologiques, selon les deux neuroscientifiques.
Cocktail
D'autres scientifiques recherchent des méthodes pour détecter la maladie à un stade très précoce. Car lorsque les premiers symptômes cliniques apparaissent, il est peut-être déjà trop tard, car d'ici là, un tiers à la moitié des motoneurones ont déjà été touchés ou sont morts. Aujourd'hui, les médecins diagnostiquent la SLA à l'aide d'examens neurologiques et de tests électrophysiologiques. Ils déterminent si les cellules nerveuses meurent.
Cela pourrait être possible à l'avenir sur la base de biomarqueurs dans le sang et dans le liquide céphalo-rachidien de la moelle épinière. Avant même l'apparition des premiers symptômes. Plus le traitement commence tôt, plus les médicaments sont efficaces.
Il n'y a pas encore de tels médicaments. La SLA est toujours incurable. Nous ne trouverons jamais une seule panacée contre toutes les formes de SLA, pense Thomas Meyer.
Compte tenu du nombre considérable de facteurs génétiques et environnementaux, il vaut mieux placer ses espoirs dans un cocktail de différents composés qui, dans leur ensemble, pourraient ralentir, voire arrêter, la progression de la maladie. Une telle thérapie combinée doit alors être constituée d'agents qui renforcent les muscles et d'autres substances qui contrecarrent la mort des cellules nerveuses. "Nous recherchons des médicaments qui peuvent ne pas être efficaces individuellement, mais qui peuvent avoir un effet majeur en tant que collectif", déclare Meyer.
Les chercheurs travaillent sur des médicaments pour la SLA qui devraient intervenir dans le processus de la maladie à divers endroits. La SLA est parfois qualifiée de maladie protéique, car certaines protéines des cellules nerveuses s'agglutinent de sorte que les cellules se bouchent de l'intérieur. De nombreux autres processus contribuent également à la destruction des cellules nerveuses motrices, tels que l'activation et la sécrétion de substances de signalisation du système immunitaire, le stress oxydatif causé par les radicaux libres de l'oxygène et un excès de glutamate, un neurotransmetteur, qui a donc un effet toxique.
Divers médicaments agissent sur ces facteurs. Par exemple, il y a la substance edaravone, un antioxydant qui réduit la quantité de radicaux oxygénés. Levosimendan et Tirasemtiv ont pour tâche de renforcer la fonction musculaire restante. Et NP001 influence l'activité des cellules immunitaires dans le cerveau. Les cellules souches pourraient remplacer les cellules nerveuses perdues. Cela semble être une idée prometteuse, mais il reste encore de nombreux problèmes à résoudre.
Par exemple, la question de savoir comment les cellules doivent arriver à destination et comment nous pouvons ensuite les encourager à établir des liens significatifs avec d'autres cellules. Les applications réelles semblent encore lointaines. Morrie Schwartz est décédé un dimanche matin de novembre 1995. À cette époque, le seul médicament contre la SLA, le riluzole, était nouvellement autorisé aux États-Unis. Cela ne pouvait pas prolonger la vie de Schwartz. Mais en tant qu'ingrédient d'un cocktail de médicaments, il pourrait aider de nombreux autres patients à l'avenir.
Nous ne trouverons jamais une seule panacée contre toutes les formes de SLA Thomas Meyer
