Les scientifiques ont-ils trouvé le premier médicament pour inverser la maladie d'Alzheimer ?
(mis à jour :3/12/2019)
La société pharmaceutique américaine Biogen et son homologue japonais Eisai ont publié en début de semaine un communiqué dans lequel ils affirmaient que leurs chercheurs avaient enfin réussi à trouver un médicament qui ralentit le déclin de la mémoire des malades d'Alzheimer.
Ils parlent eux-mêmes d'une étape importante dans la recherche d'un traitement contre la maladie d'Alzheimer. On dit que le médicament, appelé aducanumab, améliore non seulement la mémoire, mais aussi l'orientation et l'utilisation du langage des patients.
Biogen a ajouté qu'il déposera une demande auprès de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2020 pour approuver le médicament en tant que médicament pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce.
Le médicament serait le premier véritable médicament à avoir un effet sur le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Les moyens utilisés aujourd'hui ne combattent que les symptômes. «Et cette réduction des symptômes n'est pas cliniquement pertinente», explique le médecin-épidémiologiste Dick Bijl. Il est président de l'International Society of Drug Bulletins. "Les patients et leurs familles ne voient aucune amélioration."
Les premières réactions au communiqué de presse sont quelque peu réservées. Cela a tout à voir avec les rapports antérieurs de Biogen en mars, où la société a annoncé qu'elle interromprait deux essais cliniques sur des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Les résultats d'une analyse intermédiaire étaient trop pénibles pour continuer.
Qu'est-ce qui a changé entre temps ? Nous avons posé la question à Bart De Strooper, expert Alzheimer au VIB-KU Leuven et directeur du Dimensia Research Institute au Royaume-Uni.
"C'est sans doute la nouvelle la plus importante dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer depuis des années"
«Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la protéine amyloïde s'accumule dans le cerveau. On s'attendait à ce que l'aducanumab se lie à la protéine, ce qui obligeait le système immunitaire à reconnaître et à éliminer les caillots. »
Les chercheurs ont mené deux études, chacune impliquant des centaines de patients qui venaient d'être diagnostiqués avec la maladie. La moitié des patients ont reçu le médicament à différentes doses, les autres ont reçu un placebo.
"Il y a quelques mois, Biogen et Eisai ont décidé de ne pas poursuivre les essais, car une première analyse a montré que le médicament n'avait pas beaucoup d'effet", explique De Strooper. "Mais les analyses que les chercheurs avaient faites à l'époque portaient toutes sur des patients qui avaient reçu une dose relativement faible. Les chercheurs ont commencé avec les doses les plus faibles et disposaient du plus grand nombre de données.'
« Maintenant, ils ont effectué une analyse plus approfondie sur plus de données, y compris celles des patients qui ont reçu les doses les plus élevées. Et cela montre que l'effet dans l'un des deux essais est clairement positif.'
Comment De Strooper estime-t-il ces résultats ? "J'ai vu les courbes. Il s'agit d'un retard de la maladie de 20 à 40 pour cent. C'est vraiment spectaculaire. C'est sans doute la nouvelle la plus importante dans le domaine depuis des années. Tous les chercheurs dans ce domaine qui travaillent sur l'hypothèse amyloïde depuis vingt ans sont follement enthousiastes. Ils voient enfin un peu de lumière au bout du tunnel."
Il est important, selon De Strooper, que le médicament soit le premier dans lequel il puisse être démontré que l'élimination des caillots amyloïdes typiques dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer donne de meilleurs résultats cliniques.
"C'est une énorme nouvelle. Nous travaillons dans un domaine de recherche dont nous pensions qu'il n'allait pas être un médicament. Jusqu'à récemment, tous les essais cliniques avaient échoué », déclare De Strooper. "Maintenant que cette approche porte ses fruits, il semble toujours utile de continuer à faire des expériences autour de cette cible médicamenteuse, les caillots amyloïdes."
"La nouvelle question est maintenant :si nous pouvons commencer ce traitement encore plus tôt, verrons-nous des effets encore plus importants ?"
Le médicament peut-il guérir la maladie d'Alzheimer ? « La réponse à cette question est très compliquée. Les tests ont été effectués sur des patients qui commencent à montrer les premiers symptômes de démence. C'est tôt, mais aussi très tard car les caillots amyloïdes qui sont traités ici apparaissent vingt ans avant l'apparition des symptômes de la démence.'
«Au cours de ces vingt années, tant d'autres dommages ont déjà été causés que c'est en fait un miracle que vous voyiez encore un effet si vous faites ensuite quelque chose pour la cause. La bonne nouvelle est donc qu'il y a un effet. La nouvelle question est maintenant :si nous pouvons commencer ce traitement encore plus tôt, verrons-nous des effets encore plus importants ? Et aussi pourquoi un effet très clair peut être observé dans un essai et pas dans l'autre.'
Ce qui est également positif, selon De Strooper, c'est que des ressources sont à nouveau libérées pour financer cette recherche. "Comme tout le monde abandonnait dans le domaine de la maladie d'Alzheimer, cette nouvelle va tout remettre en marche."
"Comparez cela à la façon dont cela s'est produit dans d'autres maladies. Je me souviens des années 1980 où les premières pilules utilisées contre le sida étaient énormes et les patients devaient les prendre quatre fois par jour pour voir leur espérance de vie augmenter un tout petit peu. Tout commence ainsi. Nous avons un effet positif, la question est maintenant :comment pouvons-nous optimiser cela ? »
Qu'est-ce qui va changer concrètement pour les patients ? « Les personnes qui sont actuellement dans les essais et qui avaient arrêté de prendre le médicament vont maintenant le récupérer. C'est une très bonne nouvelle pour eux, même s'il ne s'agit que de quelques milliers de personnes », déclare De Strooper.
Biogen vise à obtenir l'approbation de la FDA pour rendre le médicament disponible aux États-Unis d'ici l'été de l'année prochaine. Apparemment, ils ont déjà eu une réponse assez positive. Il y a donc de fortes chances que l'aducanumab soit commercialisé aux États-Unis comme médicament officiel de la maladie d'Alzheimer l'année prochaine."
« Je ne peux pas prédire ce que feront l'Europe et le Japon. Ils sont un peu plus critiques et pourraient exiger un troisième essai, car le deuxième n'était pas vraiment positif, de sorte que les médicaments prendront un peu plus de temps. Mais il se peut tout aussi bien qu'ils déclarent que le besoin sur le terrain est si grand qu'ils l'approuvent quand même. Pourtant, je pense qu'il arrivera sur le marché ici en 2021 au plus tôt. Si tout se passe parfaitement."
Bijl est beaucoup plus critique à l'égard de la découverte. « Cette nouvelle semble plutôt positive. L'explication est qu'une relation dose-effet a été observée et que les doses plus élevées sont efficaces pour réduire les symptômes. D'un autre côté, je dirais que le risque d'effets secondaires augmente généralement aussi avec des doses plus élevées d'un médicament. Je n'ai encore rien entendu à ce sujet.'
Bijl trouve également important que non seulement un effet statistiquement significatif du nouveau médicament soit observé, mais que les patients et leurs familles constatent également que le patient fonctionne mieux ou qu'il existe un effet cliniquement pertinent.
"Ce que nous avons vu ces dernières années avec les autorités d'enregistrement aux États-Unis et dans l'UE, c'est que les exigences d'autorisation pour les nouveaux médicaments ont été considérablement assouplies", dit-il.
« Les fabricants doivent présenter des données de recherche beaucoup moins rigoureuses pour obtenir une autorisation de mise sur le marché. Si dans deux études, le médicament est statistiquement significativement meilleur que le placebo, cela suffit, à condition que le médicament ne soit pas trop toxique. Par exemple, il pourrait y avoir quatre, cinq ou six études dans lesquelles aucun effet n'a été observé.'
'Nous avons toutes les raisons d'être réticents'
"C'est la même chose avec l'antidépresseur vortioxétine. Des chercheurs indépendants ont résumé toutes les études sur le médicament et ont découvert que la vortioxétine n'était pas meilleure qu'un placebo."
Bijl ne trouve pas surprenant que les rapports soient encourageants, après toutes les nouvelles négatives récentes sur la maladie d'Alzheimer, comme le fait que les médicaments ne sont plus remboursés en France.
« Cela signifie aussi qu'en pratique, l'espoir et l'attente joueront un rôle décisif dans l'évaluation par le médecin et les patients. Par conséquent, même des substances non actives peuvent rester sur le marché pendant des années. »
Selon Bijl, si des reportages très positifs dans les médias sont déjà apparus aux Pays-Bas, c'est parce que le message est porté par des médecins ayant des conflits d'intérêts financiers avec les fabricants. « Toute la campagne publicitaire qui a été lancée est pour l'instant une campagne marketing très astucieuse de la part du constructeur. Il y a donc toutes les raisons d'hésiter.'
Thierry Christiaens, pharmacologue clinicien à l'Université de Gand, est lui aussi plutôt prudent. "C'est un peu le marc de café qui regarde", dit-il. « Cette approche est très différente des inhibiteurs de la cholinestérase quasi inefficaces actuels. La lignée des anticorps monoclonaux se maintiendra ou tombera avec le rôle décisif des plaques amyloïdes :sont-elles la cause de la maladie, sa conséquence ou est-ce juste un phénomène parallèle ?'
Selon Christiaens, on ne sait pas pourquoi l'étude est présentée comme révolutionnaire, même si elle a été interrompue il y a quelques mois. "L'intérêt de la FDA est une énorme publicité, mais ils sont très flexibles sur les besoins non satisfaits, ce qui signifie" nous n'avons rien d'autre, alors ne nous laissons pas être trop difficiles ". La question de savoir si cela profite vraiment au patient fait l'objet d'un débat croissant. Les gens vendent de l'espoir et généralement à un prix très élevé. Nous remarquons seulement que c'est parfois un vain espoir après des années à dépenser beaucoup d'argent."
Selon Christiaens, il est également important que les chercheurs parlent de « certains groupes de patients » qui en bénéficient. "Cela semble très important et c'est une perspective importante pour le grand public", dit-il. « Étaient-ce des sous-populations pré-spécifiées ou non ? S'ils ont été retrouvés par la suite, cela n'a pas beaucoup de poids et peut être un coup de chance. Certainement si le critère d'évaluation principal pour l'ensemble de l'étude n'est pas atteint, ce qui peut être lu entre les lignes. Il reste donc à attendre la publication complète des résultats de la recherche. Et cela pourrait facilement prendre encore deux ans. »
Frans Verhey, psychiatre et neurologue à Maastricht UMC+, est également sceptique quant au médicament contre la maladie d'Alzheimer. "L'affirmation est que le médicament agit sur les protéines d'Alzheimer dans le cerveau", dit-il. «Ces dépôts ou plaques de protéines dans le cerveau, constitués de la protéine bêta-amyloïde, seraient responsables de la démence. Mais il n'y a pas de relation directe entre cette bêta-amyloïde et la démence. Il y a des personnes âgées dont le cerveau regorge de ces protéines, mais qui ne présentent aucun symptôme de démence et qui fonctionnent très bien sur le plan cognitif.'
'Nous ne savons pas si l'élimination des plaques dans le cerveau conduit à l'amélioration clinique souhaitée' psychiatre et neurologue Frans Verhey (Maastricht UMC+ )
"Ce qui a maintenant été publié, ce sont des pourcentages, pas des chiffres absolus", poursuit-il. "Cela vous rend suspect. L'une des deux études ne montre toujours aucun effet. Ce résultat est maigre. Nous ne savons pas si cela est cliniquement pertinent. Et il n'y a pas encore de publication scientifique de la recherche."
Verhey trouve la technologie en elle-même très intéressante. "Sur les images du cerveau, vous pouvez voir qu'Aducanumab peut éliminer les plaques dans le cerveau. Mais si cela conduit à l'amélioration clinique souhaitée, nous ne le savons pas. Il y a plus de ces soi-disant «mabs», des anticorps monoclonaux, qui peuvent faire disparaître les plaques. Mais la recherche sur ces médicaments a été interrompue, simplement parce qu'il n'y avait pas d'effet appréciable sur la démence. Parfois même une détérioration a été constatée.'
