L'asthme est une maladie complexe. De multiples déclencheurs et voies d'inflammation contribuent aux nombreux symptômes différents. Les chercheurs du VIB-UGent Center for Inflammation Research étudient depuis des années un certain nombre de protéines pour comprendre pourquoi certaines substances provoquent des réactions allergiques. Et ils ont réussi à percer un mystère séculaire avec des cristaux, et de nouvelles thérapies prometteuses contre l'asthme sont en cours de développement.
Au cours de son doctorat à l'Université de Gand, Bart Lambrecht est devenu fasciné par l'asthme et les allergies. Il est allé à Rotterdam pour se spécialiser dans les maladies pulmonaires et est devenu chef d'un groupe de recherche étudiant l'asthme et les infections virales au Centre médical universitaire Erasmus. Après dix ans, Lambrecht est revenu pour démarrer un nouveau groupe de recherche sur l'asthme à l'Université de Gand en 2007. Quatre ans plus tard, il rejoint le VIB en tant que chef de groupe et devient directeur du VIB-UGent Center for Inflammation Research, tout en restant actif en tant que pneumologue. Depuis, les recherches sur les maladies inflammatoires telles que l'asthme se sont accélérées au VIB.
"L'asthme et d'autres allergies ont augmenté au cours des cent dernières années, en particulier dans le monde occidental", explique Lambrecht. "Les antibiotiques, les vaccins et une meilleure hygiène ont entraîné notre système immunitaire à vaincre des maladies potentiellement mortelles telles que la tuberculose et le paludisme, mais nous ont rendus vulnérables aux allergies.
"Nos cellules dendritiques "scannent" constamment le corps pour identifier les antigènes de substances étrangères et d'agents pathogènes. En raison du faible risque d'infection auquel nous sommes confrontés aujourd'hui, elles étiquettent parfois d'autres sources, telles que les acariens et le pollen, comme étant également nocives. les systèmes immunitaires commencent à produire des anticorps qui provoquent des réactions inflammatoires au niveau de la peau et des muqueuses des voies respiratoires."
Par conséquent, Lambrecht et ses collègues scientifiques se sont concentrés sur le système immunitaire des patients allergiques, plutôt que sur les antigènes spécifiques induisant des allergies, connus sous le nom d'allergènes. Une étude remarquable menée par Lambrecht et son collègue du VIB, le professeur Hamida Hammad, a mis en évidence le rôle central d'une protéine spécifique.
Lambrecht :« Nous avons étudié l'hypothèse selon laquelle les personnes qui grandissent à la ferme souffrent moins d'allergies et d'asthme. Premièrement, nous avons constaté que l'exposition à la poussière d'une ferme laitière rendait les souris immunisées contre l'allergie aux acariens. En étudiant le mécanisme qui protège les souris, nous avons découvert que lorsqu'elles étaient exposées à la poussière de la ferme, les animaux produisaient la protéine A20. Après avoir retiré l'A20 de leurs poumons, les souris n'étaient plus protégées contre les acariens et ont développé des réactions allergiques.
"Dans la phase suivante de notre projet de recherche, nous avons testé 2 000 enfants vivant dans des fermes et avons découvert que ceux qui souffraient d'allergies - malgré le fait qu'ils aient été élevés dans une ferme - avaient une mutation du gène codant pour A20, qui empêche la protéine de se développer à l'époque. , la principale conclusion était que les cellules structurelles qui tapissent la muqueuse des poumons, et non les cellules immunitaires, sont les premières à reconnaître les allergènes."
En 2017, une autre protéine importante impliquée dans les réactions allergiques a été identifiée. Savvas Savvides, professeur au VIB, explique :"Nous savions déjà que la TSLP jouait un rôle dans le développement des maladies allergiques. Grâce à nos recherches, nous avons décrypté les bases structurelles et moléculaires de la TSLP, ce qui en fait une cible de choix pour les essais cliniques. Le laboratoire a collaboré avec les équipes des professeurs Bart Lambrecht et Rudi Beyaert pour concevoir une molécule qui réduit l'activité de la TSLP, que nous avons protégée et espérons qu'elle sera bientôt reprise comme une potentielle approche thérapeutique."
Deux ans plus tard, en 2019, Savvides et Lambrecht ont résolu un mystère séculaire. Un type spécifique de cristal appelé Charcot-Leyden a été observé dans les voies respiratoires des asthmatiques dès les années 1850. Plus tard, ces cristaux ont également été associés à des maladies inflammatoires chroniques, telles que la bronchite. Mais pendant plus d'un siècle et demi, les scientifiques n'avaient aucune idée de pourquoi ils étaient là. Dans les années 1990, les chercheurs ont découvert que les cristaux étaient constitués de la protéine Galectin-10. Mais le lien réel entre les cristaux et les maladies respiratoires restait flou.
Lambrecht :« Normalement, les protéines ne forment pas de cristaux dans un corps humain qui fonctionne correctement, il devait donc y avoir plus de choses. Par conséquent, à partir de cristaux de mucus de patients, nous avons déterminé la structure 3D de la galectine-10 jusqu'à l'échelle atomique, à l'aide d'un synchrotron - un accélérateur de particules qui produit un faisceau de rayons X. Cela nous a permis de vérifier que les cristaux de Charcot-Leyden produits expérimentalement sont identiques aux cristaux de patients.
"Nous avons administré des cristaux produits en laboratoire à des souris. En réponse, par conséquent, les souris ont développé une réponse immunitaire complète avec des caractéristiques clés de l'asthme, y compris la production de mucus altéré. Nous avons en outre exploré si l'interférence avec la formation de cristaux pouvait être une option thérapeutique pour l'asthme. ." C'est là qu'argenx, une société de biotechnologie gantoise spécialisée dans le développement d'anticorps, est entrée en scène.
"Avec argenx, nous avons développé des anticorps pour réagir spécifiquement contre les cristaux de Charcot-Leyden et les avons testés dans nos laboratoires - avec un succès inattendu. Non seulement les anticorps ont neutralisé la galectine-10, mais en quelques minutes, ils ont également dissous les cristaux dans une boîte de Pétri dans le laboratoire. Les cristaux que nous pensions insolubles se sont dissous sous nos yeux. Si vous me demandiez de désigner ce moment eurêka de ma carrière, ce serait celui-ci.
"Plus tard, nous avons fait d'autres tests in vitro. Les anticorps ont également fait disparaître les cristaux du mucus des patients en quelques heures. D'autres expériences avec ces anticorps chez la souris ont montré une forte réduction de la pneumonie et une réduction des modifications de la fonction pulmonaire et de la production de mucus. . "
argenx et VIB ont optimisé l'anticorps ARGX-118 pour le tester dans des essais cliniques. "Il faut généralement au moins deux ans avant de connaître les résultats de ce type d'études", explique Savvides. "Si tout se passe bien, nous pourrions avoir une nouvelle thérapie contre l'asthme basée sur l'ARGX-118 dans environ cinq ans, mais les essais cliniques sont toujours cahoteux. Espérons que ce sera l'exception à la règle.
" Quelle que soit la fin de cette histoire, elle montre clairement la force du VIB. Je connais très bien le monde scientifique en dehors du VIB. Croyez-moi quand je dis que l'intense collaboration entre les chercheurs et les relations étroites du VIB avec le monde de la biotechnologie sont uniques. Un mystère qui résout ce problème existe depuis plus d'un siècle et demi en est le parfait exemple."
