La recherche génétique sur les cellules cancéreuses n'est pas nouvelle, mais jamais l'ADN complet d'autant de types de tumeurs différents n'avait été séquencé et analysé. Les résultats du vaste projet PCAWG (Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes) sont publiés cette semaine dans 23 articles de la famille de revues Nature.
L'ampleur de cette analyse pan-cancer des génomes entiers est impressionnante : pendant des années, des centaines de scientifiques de plus de 700 institutions sur quatre continents ont collaboré au sein de 16 groupes de travail. Chacun a exploré un aspect spécifique de la génomique du cancer, du rôle des mutations dans les régions non codantes de l'ADN à la persistance de certaines mutations et à l'évolution des cellules tumorales.
Plus de 2 500 génomes tumoraux complets, issus de 38 types de cancer (du poumon à l'ovaire, en passant par la peau et la leucémie), ont été analysés.
L'une des principales conclusions est que le développement des cellules cancéreuses suit souvent une trajectoire longue. Les chercheurs ont identifié en moyenne 4 à 5 mutations motrices (ou driver mutations) par génome tumoral. Ces mutations confèrent un avantage évolutif aux cellules déraillées, leur permettant de proliférer et de supplanter les cellules saines. Seuls 5 % des tumeurs étudiées n'en présentaient aucune (bien que des altérations épigénétiques puissent intervenir).
Les driver mutations surviennent aussi dans des régions non codantes de l'ADN, comme l'a montré un groupe dédié. Une mutation dans la région promotrice du gène de la télomérase, favorisant la prolifération, en est un exemple. Néanmoins, ces mutations non codantes restent rares.
« Nous avons besoin du génome complet pour reconstituer l'évolution d'une cellule cancéreuse. » Jonas Demeulemeester, chercheur sur le cancer (KU Leuven et Francis Crick Institute)
Cela signifie-t-il que cette étude n'apporte que peu de nouveautés ? Absolument pas, affirme Jonas Demeulemeester, chercheur à la KU Leuven et au Francis Crick Institute de Londres. « Pour appréhender pleinement la génétique du cancer, une vue d'ensemble est essentielle. Les régions non codantes ont un impact indirect crucial, via par exemple les éléments mobiles qui induisent des mutations en se déplaçant. De plus, le génome entier est indispensable pour retracer l'évolution tumorale. »
Le groupe de Demeulemeester a reconstitué ce parcours, de la cellule normale à la tumeur « adulte », pour divers cancers. Grâce à une « horloge moléculaire », ils ont daté le moment pivotal où la prolifération s'emballe. Chez certains cancers, cela remonte à des décennies, voire à l'enfance, avant diagnostic.
Sur des dizaines de millions de variations génétiques analysées, 20 % sont des « mutations précoces ». La moitié cible neuf oncogènes universels, moteurs précoces du cancer.
Des chronologies par type tumoral tracent la transition bénigne-maligne, ouvrant des voies pour une détection précoce. « C'est la première étape vers une fenêtre temporelle élargie pour détecter et traiter le cancer », explique Demeulemeester. Des tests ciblant ces mutations précoces ou des thérapies contre ces oncogènes sont envisageables.
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