Pour que les vaccins à ARNm nous protègent contre les infections, les molécules d'ARNm doivent être délivrées aux bonnes cellules du corps pour déclencher une réponse immunitaire. C'est beaucoup plus difficile qu'il n'y paraît. Mais aussi beaucoup moins dangereux que certaines peurs.
Les vaccins de Pfizer/BioNTech et Moderna sont des vaccins à ARNm. Ils contiennent des acides ribonucléiques messagers (ARNm) comme code génétique. Lorsque ce code se retrouve dans nos cellules, notre corps produit brièvement la protéine de la colonne vertébrale du virus SARS-CoV-2, ce qui incite notre système immunitaire à nous protéger contre le coronavirus.
«L'ARNm est un acide nucléique qui doit être délivré à l'intérieur des cellules du système immunitaire pour être efficace, et c'est beaucoup plus difficile qu'il n'y paraît», explique le professeur Stefaan De Smedt de l'université de Gand. Au sein du groupe de recherche sur les nanomédecines, il recherche des technologies pour traduire les acides nucléiques en médicaments tels que les vaccins. "Bien que les scientifiques aient déjà réussi il y a plus de cinquante ans à développer une technologie pour 'livrer' un homme sur la lune, cela ne fait que quelques années que nous avons réussi à introduire efficacement l'ARNm à l'intérieur des cellules."
Les acides nucléiques doivent surmonter de nombreuses barrières avant d'entrer dans nos cellules. "Un aspect fondamental en biologie est qu'un organisme fait tout ce qu'il peut pour protéger son propre matériel génétique et pour éviter une invasion d'acides nucléiques étrangers", explique le chercheur Rein Verbeke. « Pour les vaccins à ARNm et autres thérapies à base d'acides nucléiques, cela signifie que plusieurs obstacles doivent être surmontés avant d'introduire l'ARNm dans une cellule où il peut faire son travail. Vous pouvez donc avoir de l'ARNm pour combattre le coronavirus, tant que vous ne le faites pas pénétrer dans les bonnes cellules, il n'y a pas de vaccin.'
«Si vous injectez simplement des molécules d'ARNm nues dans la peau, seule une très petite fraction d'entre elles pénètre dans les cellules, une fraction considérable est déjà décomposée à l'extérieur des cellules par des enzymes», explique le professeur De Smedt. «De plus, il est extrêmement difficile pour les molécules d'ARNm de traverser les membranes entourant les cellules. Nous concevons des nanomédicaments pour guider les molécules d'ARNm dans les cellules.'
"Les nanomédicaments qui empaquetent l'ARNm deviennent une nouvelle classe de médicaments"
Les nanomédicaments sont de très petites particules, aussi petites que des virus, dans lesquelles les chercheurs stockent les molécules d'ARNm. Ces particules sont composées d'un mélange de lipides (graisses). Après administration, ces nanomédicaments protègent les molécules d'ARNm d'une dégradation trop rapide dans l'organisme, ils transportent l'ARNm vers les cellules immunitaires et enfin guident l'ARNm dans les cellules.
Une fois dans les cellules, les molécules d'ARNm doivent également être libérées des endosomes et des lysosomes, qui sont de petites vésicules dans la cellule dans lesquelles les molécules d'ARNm sont d'abord retenues captives. Ce n'est que dans le cas où les molécules d'ARNm s'échappent de ces vésicules et se retrouvent dans le liquide des cellules que la production de la protéine de la colonne vertébrale peut commencer. Les nanoparticules rendent toutes ces étapes possibles.
Selon les chercheurs, le rôle crucial du globule de graisse nanoscopique dans lequel l'ARNm du SRAS-CoV-2 est conditionné est peu souligné dans les rapports. «Deux décennies de recherche pharmaceutique, biophysique et technologique ont été nécessaires pour obtenir aujourd'hui des nanoparticules qui permettent de vacciner les gens avec des molécules d'ARNm», explique Verbeke. "En jouant avec la structure chimique des lipides et le rapport mutuel de l'ARNm et des lipides dans les particules, nous avons réussi à obtenir des nanomédicaments qui délivrent des molécules d'ARNm avec une efficacité considérable et de manière sûre."
Seules quelques dizaines de nanomédicaments sont disponibles dans le monde. «La plupart contiennent un agent chimiothérapeutique et sont utilisés contre le cancer», explique le professeur De Smedt. "Et l'année dernière, plusieurs nanomédicaments ont été approuvés qui contiennent de petits ARN interférents ou siRNA et sont utilisés contre des maladies rares. Les vaccins à ARNm de Pfizer/BioNTech et Moderna sont les tout premiers nanomédicaments qui serviront de vaccins. »
"C'est très spécial que, pour la première fois, des nanomédicaments soient produits à très grande échelle et injectés à des millions de personnes à cause de la pandémie", explique la chercheuse Ine Lentacker. "Mais les vaccins à ARNm covid-19 ne seront pas les derniers. À terme, ils seront également utilisés contre d'autres maladies infectieuses, le cancer et les maladies génétiques. Les nanomédicaments qui empaquetent l'ARNm deviennent une nouvelle classe de médicaments. »
L'équipe travaille actuellement à l'optimisation des nanoparticules. Il est probable que les nanoparticules actuelles ne parviennent pas encore à guider toutes les molécules d'ARNm injectées dans les cellules. «Cela signifie que toutes les molécules que nous injectons ne contribuent pas également à la production de la protéine», explique le professeur De Smedt. « Ça doit être mieux. Si nous parvenons à affiner davantage l'architecture des nanoparticules, nous devrons peut-être administrer moins d'ARNm et les vaccins deviendront encore plus efficaces et plus sûrs.'
«Introduire l'ARNm dans les cellules pour produire la protéine de la colonne vertébrale du virus n'est pas suffisant pour induire une immunité», déclare Verbeke. « Le vaccin à ARNm doit également être remarqué par le système immunitaire inné. Après l'injection du vaccin à ARNm, un inconfort temporaire peut survenir, allant de la chaleur et de la douleur au site d'injection à une légère fièvre et à une sensation générale de type grippal. Ces inconvénients indiquent que le vaccin à ARNm stimule le système immunitaire inné. La faible dose des vaccins à ARNm signifie que ces effets restent minimes. Néanmoins, ils sont un mal nécessaire pour que le vaccin fonctionne. Il y a de fortes indications que les lipides de la nanoparticule jouent également un rôle ici, mais de nombreuses questions sur cet aspect restent encore sans réponse".
'La dose de cholestérol que vous obtenez lorsque vous injectez le vaccin à ARNm est environ 500 fois inférieure à la quantité de cholestérol dans un hamburger'
Les chercheurs osent douter qu'il ne soit possible de stocker le vaccin Pfizer/BioNTech qu'à -70 degrés Celsius. «Les vaccins ont été développés dans des délais très courts», explique le professeur De Smedt. «Cela signifie que les producteurs veulent éliminer toutes les influences qui pourraient avoir des effets négatifs sur le vaccin.» «Le stockage à -70 degrés Celsius offre la meilleure garantie de stabilité des nanoparticules», explique Ine Lentacker.
"Mais il deviendra probablement bientôt évident que les vaccins peuvent également être bien conservés au réfrigérateur".
Le fait que les vaccins à ARNm libèrent des substances dans les cellules effraie certaines personnes. Inexact, selon les chercheurs. "Quand nous leur disons que nous livrons des acides nucléiques dans les cellules, certains pensent que nous allons modifier le matériel génétique", explique Lentacker. «Mais ce n'est pas du tout le cas, car l'ARNm n'atteint pas le noyau de nos cellules où se trouvent nos gènes. De plus, le vaccin ne contient que l'ARNm que la protéine de la colonne vertébrale peut produire et cette production ne prend que peu de temps. En d'autres termes, il n'y a aucun risque de modification génétique."
«Il est également important de réaliser que l'ARNm est endogène et qu'il est responsable de la production continue de protéines endogènes», ajoute le professeur De Smedt.
Les lipides qui composent les nanoparticules semblent également suffisamment sûrs. «L'un des lipides du vaccin à ARNm est le cholestérol», explique Verbeke. "Saviez-vous que la dose de cholestérol que vous recevez lorsque vous injectez le vaccin à ARNm est environ 500 fois inférieure à la quantité de cholestérol dans un hamburger ?"
