Après 20 ans d'espoir, de promesses et de controverses, les cellules souches embryonnaires humaines remodèlent maintenant les concepts biologiques connus et atteignent même des stades cliniques.
Les cellules souches embryonnaires (cellules ES) nous fournissent des informations sans précédent sur le développement précoce. Tout comme les astronomes étudient le Big Bang pour obtenir des informations fondamentales sur l'univers, les biologistes étudient les molécules de ces entités remarquables. Ils recherchent des indices sur la façon dont une seule cellule peut se diviser en milliards de cellules, qui ont alors un nombre impressionnant de formes et de fonctions. Les scientifiques ont appris à transformer les cellules en de nombreux types de cellules matures qui représentent les différents tissus et organes du corps. Ceux-ci sont utilisés pour tester des médicaments, pour construire des modèles de maladies et de plus en plus comme des traitements qui sont injectés dans le corps.
Depuis 2010, en commençant par un effort pour réparer les lésions de la moelle épinière, plus de 12 études cliniques ont été menées avec des cellules ES. Les scientifiques utilisent ces cellules pour traiter, entre autres, la maladie de Parkinson et le diabète. Les premiers résultats suggèrent que certaines méthodes fonctionnent. Cette semaine, un rapport tant attendu a montré une amélioration de la vision de deux personnes atteintes de dégénérescence maculaire liée à l'âge. C'est une maladie qui dégrade la netteté de la vision.
En 1981, des chercheurs ont réussi à cultiver des cellules souches à partir d'embryons de souris. Ils ont vite vu le potentiel de recherche de ces entités intrigantes. Ils peuvent à la fois se reproduire et se transformer en l'un des plus de 200 types de cellules du corps. Mais cette astuce n'était pas facile à réaliser chez les primates. Il a fallu 14 ans à James Thomson, biologiste à l'Université du Wisconsin-Madison, pour le faire sur des singes. Trois ans plus tard, Thomson a encore frappé :en utilisant des embryons donnés et inutilisés issus de traitements de fertilité, il a créé la première lignée de cellules SE humaines.
La découverte a provoqué une véritable tempête éthique. Les critiques, en particulier des cercles religieux, ont soutenu que les embryons sont fondamentalement des êtres humains. Ils voulaient empêcher toute recherche dans laquelle les embryons sont détruits. En 2001, le président américain George W. Bush a limité le financement gouvernemental de la recherche à quelques lignées cellulaires ES existantes. Cette décision a contraint les chercheurs déterminés à mener l'étude aux États-Unis à trouver une autre source de financement. Ils ont souvent mis en place des laboratoires en double :un pour la recherche sur les SE et un pour d'autres recherches financées par le gouvernement américain. Dans d'autres pays, comme l'Allemagne et l'Italie, il y avait une interdiction complète de la création de cellules.
Pourtant, les chercheurs ont fait ce qu'ils pouvaient. Des scientifiques d'Australie, de Singapour, d'Israël, du Canada et des États-Unis ont rapidement annoncé qu'ils avaient transformé des cellules souches embryonnaires en neurones, en cellules immunitaires et en cellules cardiaques battantes.
Les chercheurs ont également discuté de la possibilité de dériver des cellules souches d'embryons fabriqués par un processus de transfert de noyaux de cellules somatiques. Cette méthode est également utilisée dans le clonage d'animaux, comme Dolly la brebis. Les scientifiques placent le noyau d'une cellule donneuse adulte dans un ovule humain dont ils ont retiré le noyau. En fin de compte, ce "clonage thérapeutique" était censé fournir une source illimitée de cellules dynamiques avec le même ADN que le donneur de cellules. Les chercheurs ont évoqué des possibilités telles que l'étude de maladies complexes dans un plat et le remplacement de tissus et d'organes malades de la même manière qu'un mécanicien remplace des pièces de voiture. Il y a eu quelques tentatives infructueuses, notamment en 2005, lorsque le scientifique sud-coréen Woo Suk Hwang a faussement affirmé qu'il pouvait isoler des cellules souches de cette manière. Mais en 2013, une équipe dirigée par Shoukhrat Mitalipov, chercheur sur les cellules souches à l'Oregon Health and Science University de Portland, a finalement réussi à dériver des cellules souches de cette manière.
Au cours des 15 premières années, les scientifiques des cellules ES se sont principalement concentrés sur le concept de pluripotence. C'est l'étonnante capacité des cellules à se transformer en n'importe quel type de cellule. Petit à petit, les chercheurs ont découvert quelles voies moléculaires rendaient ce phénomène possible. "Les cellules ES nous ont aidés à étudier la pluripotence", déclare Mitalipov.
Ce type de recherche a contribué à la plus grande innovation en médecine régénérative et en recherche biologique des années 2000 :la découverte des cellules souches pluripotentes induites (iPS). En 2006, le biologiste des cellules souches Shinya Yamanaka de l'Université japonaise de Kyoto a découvert comment réduire les cellules de souris adultes à une sorte d'état embryonnaire. Pour cela, il n'a utilisé que quatre facteurs génétiques. L'année suivante, lui et Thomson ont obtenu le même résultat sur des cellules humaines. En théorie, le procédé offre le même résultat que le clonage thérapeutique :un approvisionnement inépuisable de cellules pluripotentes génétiquement liées au patient. Mais sans les dilemmes éthiques.
La prédiction selon laquelle les cellules iPS remplaceraient les cellules souches embryonnaires dans la recherche scientifique s'est avérée fausse. Le nombre de publications sur les cellules ES n'a cessé de croître depuis 2006, avec environ 2000 publications par an depuis 2012. Les cellules ES sont donc l'étalon-or auquel les cellules iPS doivent répondre. Aujourd'hui encore, certains scientifiques remettent en question la sécurité de l'utilisation des cellules iPS. Le biologiste des cellules souches Zhou Qi explique que la crainte que les cellules iPS puissent provoquer des tumeurs est la raison pour laquelle il utilise des cellules ES dans plus de 12 de ses essais cliniques. Zhou Qi travaille à l'Institut de zoologie de l'Académie chinoise des sciences à Pékin
Les scientifiques étudient principalement comment ils peuvent travailler au mieux avec les cellules ES. Dériver les cellules a longtemps été un processus capricieux. Prendre une telle cellule à partir d'une culture cellulaire puis la faire croître dans une nouvelle population n'a fonctionné que dans 1% des cas. Cependant, un certain nombre de développements ont amélioré cela. Par exemple, en 2007, Yoshiki Sasai du RIKEN Center for Developmental Biology à Kobe, au Japon, a découvert une molécule appelée inhibiteur ROCK. Cela garantissait que les cellules ES continuaient à vivre après avoir été retirées des colonies dans lesquelles elles se développaient.
Le taux de réussite de la création de nouvelles colonies est passé à 27 %. «Soudain, il y avait beaucoup plus de possibilités», explique le biologiste cellulaire Malin Parmar de l'université de Lund en Suède. Parmar utilise des cellules ES pour dériver des neurones pour un essai clinique sur la maladie de Parkinson et affirme que de telles avancées technologiques inaugureront un nouvel "âge d'or" de la recherche sur les cellules ES.
À ce stade, les cellules peuvent être produites rapidement et de manière fiable. Pourtant, ils ne se transforment pas en cellules cancéreuses, même si certains scientifiques le craignaient. "Nous ne savons toujours pas pourquoi ni comment" ils maintiennent cet équilibre, a déclaré Hiromitsu Nakauchi. Nakauchi est biologiste des cellules souches à l'Université de Tokyo. Il essaie de créer un approvisionnement inépuisable de plaquettes à partir de cellules ES et iPS.
Les chercheurs veulent aussi cultiver des organes. Dans le bon environnement 3D et avec les bonnes molécules de signalisation, les cellules ES forment des tissus complexes, mieux connus sous le nom d'organoïdes, même dans une boîte. Cette capacité est importante pour des chercheurs tels que James Wells du Cincinnati Children's Hospital dans l'Ohio. Il développe des organoïdes intestinaux pour tester des médicaments, et peut-être un jour pour des greffes.
De nouvelles sources de cellules ES ont également apporté d'autres outils de recherche sur les maladies génétiques. En 2004, par exemple, des médecins spécialistes de la fertilité à Chicago ont commencé à développer des lignées cellulaires ES à partir d'embryons rejetés présentant une anomalie génétique. Ces embryons ont été créés en in vitro fertilisation. L'équipe a pu créer des modèles cellulaires de thalassémie, de la maladie de Huntington, du syndrome de Marfan, de la dystrophie musculaire et d'autres troubles génétiques. En 2007, des chercheurs ont utilisé des cellules ES pour déterminer les changements moléculaires qui causent les troubles cognitifs dans le syndrome héréditaire de l'X fragile.
Selon les chercheurs, les cellules iPS offrent encore plus de possibilités pour les études sur la maladie sur un plat. Ils peuvent cultiver des cellules souches de toute personne vivante suspectée d'une maladie génétique. Mais de nombreux scientifiques voient également des possibilités pour les cellules ES dans ce domaine. Certaines conditions endommagent les cellules adultes de telle manière que toute cellule iPS dérivée de ces cellules n'a plus de sens. Les cellules ES conservent toujours leur rôle de soutien.
Par exemple, Kevin Eggan de l'Université de Harvard dans le Massachusetts a produit des lignées cellulaires iPS provenant d'individus atteints de la maladie neurodégénérative de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). De ses précédents travaux sur les cellules ES, Eggan savait comment transformer les cellules pluripotentes en motoneurones. Ce sont les cellules du cerveau que la maladie affecte. Lorsqu'il a fait de même avec les cellules iPS des patients, il a pu rapidement comparer les deux types de cellules. Les cellules des patients se sont déclenchées beaucoup plus souvent que leurs homologues chez les personnes en bonne santé. "Nous avons profité de tout le travail que nous avions déjà effectué avec les cellules ES pour comprendre les motoneurones", a déclaré Eggan. À l'heure actuelle, des médicaments sont testés qui devraient contrer les attaques sur la base des cellules iPS des patients. Eggan attend les résultats dans les deux prochains mois.
Egli et Nissim Benvenisty de l'Université hébraïque de Jérusalem renversent les concepts de longue date de la biologie humaine avec leur dérivation de lignées cellulaires ES avec seulement la moitié du nombre de chromosomes normalement nécessaires. Les chercheurs utilisent maintenant des outils d'édition de gènes sur ces cellules ES «haploïdes» pour mieux comprendre le fonctionnement des gènes au cours du développement. Parce qu'elles se concentrent uniquement sur un ensemble de gènes, ces cellules produisent des résultats beaucoup plus clairs, explique Egli.
Les progrès de la recherche sur les maladies impliquant les cellules ES n'ont pas toujours été sans heurts. Il a fallu 15 ans à Douglas Melton du Harvard Stem Cell Institute de Cambridge pour convertir les cellules ES en cellules fonctionnelles. Ce sont les cellules pancréatiques qui détectent le glucose et produisent ensuite de l'insuline. Après cela, il n'a pu détecter aucune différence entre les cellules pancréatiques produites avec des cellules ES et des cellules iPS de personnes atteintes de diabète de type 1 ou de type 2. vitro peut voir », dit-il.
Melton a toujours des plans pour les cellules β qu'il a fabriquées à partir de cellules ES. Il espère les transplanter chez des personnes atteintes de diabète de type 1 pour mettre fin, ou du moins réduire, leur dépendance aux injections d'insuline. Le dernier obstacle de ce projet est d'introduire les cellules de manière à ce que le système immunitaire ne les détruise pas. Semma Therapeutics, une société fondée par Melton à Cambridge, vise à le faire en emboîtant les cellules dans une poche à travers laquelle les nutriments entrent et l'insuline sort, mais bloque en même temps l'accès aux cellules immunitaires. Il prévoit de commencer ses essais cliniques d'ici trois ans. ViaCyte à San Diego, en Californie, vient de redémarrer un essai clinique similaire qui a débuté en 2014. Maintenant, il a adapté sa technologie d'encapsulation. D'autres entreprises, comme Novo Nordisk au Danemark, lancent également des programmes de lutte contre le diabète à l'aide de cellules ES.
Cliniquement, beaucoup pensaient que les cellules iPS finiraient par gagner la bataille sur les cellules ES. Un avantage potentiel est que les cellules iPS peuvent produire des tissus et des cellules avec le même ADN que celui du patient. Ils ne provoquent donc pas de réponse immunitaire en transplantation. Mais dans la plupart des maladies génétiques, y compris le diabète de type 1, les cellules iPS d'un patient contiennent également la mutation à l'origine du problème. Ces cellules doivent donc être réadaptées si l'on veut en conserver un quelconque bénéfice thérapeutique.
Ensuite, il y a l'étiquette de coût. La préparation d'une lignée cellulaire iPS pour la recherche clinique coûte environ 1 million de dollars, selon Jeanne Loring, biologiste des cellules souches au Scripps Research Institute en Californie. C'est une quantité très excessive pour utiliser les propres cellules du patient. Loring s'attend à une nouvelle baisse du prix et travaille actuellement au développement de cellules iPS comme traitement de la maladie de Parkinson.
Jusqu'à présent, il n'y a eu qu'un seul essai clinique humain dans lequel les scientifiques ont utilisé des cellules dérivées de cellules iPS. L'ophtalmologiste Masayo Takahashi du RIKEN Center for Developmental Biology dirige cette étude. Son objectif est de guérir la dégénérescence maculaire. En 2014, les scientifiques ont arrêté l'étude car ils souhaitaient simplifier la procédure en utilisant des cellules souches du donneur et non du patient. En 2017, ils ont recommencé, mais en janvier, ils se sont heurtés à un autre obstacle. Un patient a développé une membrane dans son œil qui a dû être enlevée chirurgicalement.
La dégénérescence maculaire est une cible pour de nombreuses thérapies cellulaires ES. Au moins six essais cliniques ont déjà été réalisés aux États-Unis, au Royaume-Uni, en Corée du Sud, en Chine et en Israël. Le 19 mars, des scientifiques dirigés par l'ophtalmologiste Pete Coffey ont annoncé les résultats d'une étude consistant à implanter une bande de cellules dans la rétine endommagée de deux individus. Un an après la procédure, les participants peuvent relire tranquillement. Pete Coffey est directeur du London Project to Cure Blindness et de l'Université de Californie à Santa Barbara.
Alan Marmorstein, ophtalmologiste à la clinique Mayo du Minnesota, a déclaré qu'il s'agissait "d'un grand pas en avant" dans l'étude. "C'est la première véritable indication d'efficacité dans le corps humain et cela encourage certainement d'autres études dans d'autres parties du corps", dit-il. Selon Coffey, les percées actuelles sont le résultat d'études sur la façon d'implanter correctement des cellules dans le corps. « Il y a dix ans, nous pensions qu'il suffisait d'introduire les cellules dans le corps et de les laisser faire le travail elles-mêmes. Ce n'est pas vrai, nous devons contrôler les cellules d'une certaine manière.» De nombreux chercheurs sur les cellules souches pensent que la prochaine percée clinique majeure pour les cellules ES dans la recherche sur la maladie de Parkinson aura lieu. La maladie est causée par une perte du neurotransmetteur dopamine. Un certain nombre d'entreprises et d'hôpitaux souhaitent désormais utiliser des cellules ES ou iPS pour remplacer les neurones qui fabriquent la dopamine.
Une question cruciale est de savoir quel âge les cellules pluripotentes doivent avoir avant de pouvoir être transportées. Une étude australienne a débuté en 2016, une étude chinoise en 2017. Ces études utilisent de jeunes précurseurs neuronaux qui ne produisent pas encore de dopamine. Selon les chercheurs, l'immaturité des cellules garantit qu'elles survivent à la greffe et peuvent s'intégrer dans le nouveau cerveau. Mais les dirigeants d'un groupe d'études sur les cellules ES et iPS mieux connues sous le nom de Gforce-PD affirment que les cellules plus matures qu'ils utilisent se transforment en le type de cellules souhaité qui fabriquent la dopamine. Ces cellules sont plus fiables et contrôlables.
La recherche sur les cellules ES peut encore se développer si elle parvient à surmonter un certain nombre d'obstacles. Un problème majeur est que de nombreux types de cellules sont difficiles à fabriquer. Selon les estimations de Melton, seule une douzaine des types de cellules créés jusqu'à présent sont de véritables équivalents fonctionnels des cellules humaines. Et les cellules aux utilisations les plus étendues, telles que les ovules et le sperme, resteront probablement un défi dans un avenir prévisible.
Le financement de la recherche reste également incertain. Les scientifiques entendent des rumeurs selon lesquelles le président américain Donald Trump veut introduire de nouvelles restrictions sur le financement gouvernemental de la recherche sur les cellules ES.
Malgré le chemin ardu qu'elles ont parcouru, les cellules ES ont certainement déjà fait leurs preuves. Parfois même de manière surprenante, disent les chercheurs. Certains scientifiques ont même renoncé à utiliser des modèles animaux car les maladies humaines sont mieux étudiées avec les cellules ES. "Ma devise était :toujours tout humain", déclare Melton.
Selon Yamanaka, les cellules ES étaient la motivation de son propre travail avec les cellules iPS. C'est la méthode de Thomson pour les cellules ES humaines qui a provoqué la transition des cellules iPS de souris aux cellules humaines. Cela s'est produit en seulement un an, alors que la transition des cellules ES de souris aux cellules ES humaines a pris près de 20 ans. "Nous savions exactement comment faire pousser des cellules iPS humaines", explique Yamanaka.
Les cellules ES sont tout aussi importantes aujourd'hui, dit-il. Il nous aide à comprendre le mécanisme de la pluripotence et à améliorer l'application médicale des cellules pluripotentes. "Les cellules ES sont tout aussi importantes qu'elles l'étaient il y a 20 ans, et je ne pense pas qu'elles le deviendront un jour", déclare Yamanaka.
Ce n'est pas vraiment une surprise, car nous nous attendions à cela il y a 20 ans", a déclaré Egli, "mais je suis toujours agréablement surpris que cette promesse devienne maintenant une réalité
Certains scientifiques ont renoncé à utiliser des modèles animaux car les maladies humaines sont mieux étudiées avec des cellules souches embryonnaires
Dieter Egli était sur le point de commencer ses études supérieures en 1988 lorsque des chercheurs ont compris comment dériver des cellules souches embryonnaires humaines. Au cours des deux décennies suivantes, il a concentré sa carrière sur ces cellules fertiles. Le biologiste de l'Université de Columbia, à New York, a utilisé les cellules pour étudier comment l'ADN adulte est réduit à un stade embryonnaire. Il tente également de répondre à certaines questions entourant le développement et le traitement du diabète. Il a même aidé à développer une toute nouvelle forme de cellules souches embryonnaires humaines. Cela facilitera grandement l'étude du génome humain.
Ses recherches approfondies ont fait de lui un chef de file en biologie des cellules souches embryonnaires. Ce type de recherche connaît souvent des difficultés en raison d'un financement limité et des nombreuses technologies concurrentes qui ne sont pas si chargées d'éthique. Pourtant, beaucoup disent que les cellules souches embryonnaires humaines sont maintenant plus importantes que jamais. « Les cellules souches embryonnaires offrent des milliers de possibilités », déclare Egli. «Ils feront des découvertes sans précédent qui changeront la vie. Je n'ai aucun doute.'
Les rosettes neurales, dérivées de cellules souches embryonnaires humaines, convergent dans des cultures cultivées.
