William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe et Gregg L. Semenza partagent le Prix Nobel de Physiologie ou Médecine 2019. Leurs travaux pionniers révèlent comment les cellules perçoivent la quantité d'oxygène disponible et s'adaptent en conséquence.
L'importance vitale de l'oxygène (O2) est connue depuis des siècles. Cependant, le mécanisme d'adaptation des cellules et tissus aux variations de sa disponibilité restait un mystère. Les scientifiques américains William G. Kaelin Jr. et Gregg L. Semenza, ainsi que le Britannique Peter J. Ratcliffe, ont élucidé ce processus moléculaire essentiel.
L'oxygène est indispensable à la vie animale. Les mitochondries, présentes dans presque toutes les cellules animales, l'utilisent pour transformer les nutriments en énergie utilisable.
L'évolution a développé des mécanismes pour assurer un apport suffisant en oxygène aux tissus et cellules. Par exemple, les cellules spécialisées de l'artère carotide mesurent le taux d'oxygène sanguin, régulant ainsi notre rythme respiratoire.
« Grâce à ces travaux révolutionnaires, nous comprenons mieux comment les différents niveaux d'oxygène régulent les processus physiologiques fondamentaux. » Comité Nobel
Autre adaptation clé à l'hypoxie : la production accrue d'érythropoïétine (EPO), qui stimule la formation de globules rouges. Connue depuis le début du XXe siècle, sa régulation par l'oxygène était jusqu'alors inexpliquée.
Kaelin, Ratcliffe et Semenza ont percé ce secret. Leurs découvertes éclairent comment les cellules ajustent leur métabolisme aux faibles niveaux d'oxygène, comme dans les muscles pendant un effort intense. Ce mécanisme est crucial pour le développement fœtal (formation vasculaire et placentaire) et est détourné par les tumeurs pour favoriser leur vascularisation et leur prolifération.
Ces avancées ouvrent la voie à de nouveaux traitements contre l'anémie et le cancer.
Illustration : Ce mécanisme est fondamental en physiologie, notamment pour l'adaptation à l'exercice. Il influence de nombreux processus pathologiques et pourrait mener à de nouveaux médicaments contre l'anémie et le cancer.
Semenza a étudié la régulation du gène EPO en fonction des niveaux d'oxygène, identifiant des segments d'ADN spécifiques chez la souris activés par l'hypoxie. Ratcliffe a confirmé que ce mécanisme opère dans tous les tissus, au-delà des cellules rénales productrices d'EPO.
Semenza a isolé un complexe protéique se liant à ces segments d'ADN de façon oxygène-dépendante : le facteur inductible par l'hypoxie (HIF). HIF réunit HIF-1α et ARNT. Sous normoxie, HIF-1α est rare ; sous hypoxie, elle s'accumule.
Des études ont montré que HIF-1α est normalement dégradée rapidement. Sous normoxie, l'ubiquitine la marque pour destruction protéasomale. La liaison oxygène-dépendante reste à préciser.
La clé est venue de Kaelin, étudiant la maladie de von Hippel-Lindau (VHL), prédisposant aux cancers. Le gène VHL code une protéine suppresseur de tumeurs. Les cellules VHL-déficientes sur-expriment les gènes hypoxiques, normalisée par réintroduction de VHL.
Kaelin et Ratcliffe ont démontré que, sous normoxie, des hydroxylations prolyles sur HIF-1α permettent à VHL de la cibler pour dégradation via des enzymes oxygène-sensibles.
Illustration : Sous hypoxie, HIF-1α s'accumule, migre au noyau, s'associe à ARNT et active les gènes via HRE (1). Sous normoxie, hydroxylation (3) permet à VHL de former un complexe dégradant HIF-1α (4).
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