Les enfants reçoivent des médicaments qui n'ont été testés que sur des adultes. En conséquence, ils risquent des effets secondaires ou un traitement moins efficace. Les scientifiques plaident pour une recherche ciblée sur les médicaments. "Ne pas expérimenter avec des enfants, fait du traitement l'expérience."
De petits chapeaux rayés sortent de sous les couvertures. Les infirmières parlent à voix basse. Les bips provenant des moniteurs de fréquence cardiaque et respiratoire prédominent. Des hurlements sporadiquement doux retentissent de l'un des incubateurs. Ici, dans le service de néonatologie, se trouvent certains des patients les plus vulnérables de l'hôpital universitaire de Gand. Certains bébés se remettent d'une chirurgie cardiaque ou abdominale. D'autres naissent prématurément ou ont des difficultés à respirer. Ils ont un point commun :presque tous reçoivent des médicaments qui n'ont pas été suffisamment étudiés chez les enfants.
Pieter De Cock me fait visiter. En tant que pharmacien, il conseille les médecins de l'hôpital sur le dosage des médicaments. «En ce qui concerne les enfants, ces conseils sont souvent basés sur très peu de recherches scientifiques», déclare De Cock. Les scientifiques veulent changer cela. De Cock est l'un des chercheurs qui essaie de mieux comprendre ce qui se passe avec les médicaments dans le corps d'un enfant. Ils le font dans le cadre du projet interuniversitaire SafePedrug. L'objectif :une meilleure pédiatrie.
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"Des informations essentielles manquent sur de nombreux médicaments que les enfants reçoivent", déclare le pédiatre et moteur de l'initiative Johan Vande Walle (UZ Gand). « Tester des médicaments sur des enfants est sensible. Nous croyons que les enfants ne sont pas des cobayes. Mais en ne les testant pas, beaucoup plus d'enfants sont exposés à des médicaments mal documentés.'
Lorsqu'une entreprise pharmaceutique commercialise un médicament, elle le fait pour une maladie spécifique, à une dose spécifique et pour un groupe de patients bien défini. Ce groupe est généralement composé d'adultes. Les études cliniques doivent démontrer l'innocuité et l'efficacité du médicament. Le sujet de test moyen est un jeune homme en bonne santé.
Les enfants ont longtemps été absents. Il s'agit d'un marché trop petit et la recherche avec des enfants est beaucoup plus complexe et délicate. Après des pratiques peu recommandables durant la Seconde Guerre mondiale, une grande importance a été attachée au consentement volontaire des sujets testés, « consentement éclairé » dans le jargon. En raison des problèmes liés à l'analgésique thalidomide, qui a causé de graves déformations chez les soi-disant bébés mous dans les années 1960, la peur de tester de nouveaux médicaments sur des femmes (enceintes) et des enfants était également bien présente.
Dès les années 1960, le médecin britannique Harry Shirkey qualifiait les enfants d'"orphelins thérapeutiques". L'utilisation hors AMM ou non enregistrée de médicaments est donc courante en pédiatrie. C'est le cas lorsqu'un médicament est utilisé dans un groupe d'âge différent, pour une maladie différente ou à une dose différente de celle indiquée dans la notice.
« Cela ne veut pas dire que nous ne savons rien du tout », assure De Cock. « Nous nous appuyons sur des années d'expérience pratique. Des études cliniques ont parfois été menées, mais beaucoup moins poussées que celles requises pour l'autorisation de mise sur le marché. Ou la notice ne sera pas ajustée après ces études.'
'Dans un service de néonatologie, chaque patient reçoit au moins un médicament qui n'est pas formellement approuvé'
Environ la moitié de la consommation de drogues chez les enfants n'est pas enregistrée. Dans les services de soins intensifs et de néonatologie, cette part est beaucoup plus élevée, jusqu'à 90 %. Cela s'applique, par exemple, aux antibiotiques, aux analgésiques, aux agents de tension artérielle et d'assistance respiratoire. "Dans un service de néonatologie, chaque patient reçoit au moins un médicament qui n'est pas officiellement approuvé", explique le pédiatre et pharmacologue clinique Karel Allegaert (UZ Leuven et Sophia Children's Hospital Rotterdam). Les études avec des enfants sont rares en elles-mêmes, et cela est encore plus vrai pour les recherches avec des nouveau-nés ou des enfants gravement malades. Si cela se produit, vous pouvez souvent compter littéralement le nombre de participants sur une main. Allegaert :"Les nouveau-nés et les enfants dans un état critique sont les tout derniers orphelins thérapeutiques."
Elle s'applique aux enfants en général, et plus encore aux nouveau-nés :ils sont construits différemment des adultes (voir « Les enfants ne sont pas de petits adultes »). « Nous travaillons sur la voie de gauche de la vie », déclare Allegaert. « Nos patients changent incroyablement rapidement. Et ces changements affectent l'effet des médicaments. Cela signifie que nous devons constamment ajuster les doses. »
L'un des objectifs du projet SafePedrug est d'optimiser le dosage des médicaments couramment utilisés chez les enfants. Par conséquent, les médecins doivent mieux comprendre ce que le corps de l'enfant fait avec un médicament, une série de processus regroupés sous le nom de pharmacocinétique. La façon dont le corps absorbe, transforme et décompose un médicament détermine sa concentration dans le sang, et donc son effet.
L'estomac des bébés est moins acide et se vide plus lentement. Leur corps contient plus d'eau et moins de graisse. L'activité du foie augmente rapidement dans les premières semaines de la vie, de même que celle des reins. Tout cela joue un rôle dans la réponse aux médicaments. Il est important de comprendre cela au mieux et de causer le moins de gêne possible aux enfants.
C'est pourquoi les scientifiques de la Faculté de médecine vétérinaire de Gand étudient dans quelle mesure les porcelets conviennent comme enfants de substitution. La structure et le fonctionnement de certains organes de porc sont très similaires aux nôtres. Les scientifiques étudient si des organes cruciaux tels que le foie et les reins se développent et se comportent de la même manière chez les porcelets. Si c'est le cas, les porcs peuvent remplacer les enfants dans les premiers stades de la recherche.
Les premiers résultats sont encourageants. "Un avantage supplémentaire des porcs est que leur développement est beaucoup plus rapide", explique la toxicologue vétérinaire Siska Croubels. Cela permet d'étudier les effets des médicaments à plus long terme. Après quatre semaines, un cochon a déjà terminé sa petite enfance. Il entre dans la puberté à six ou sept mois. Croubels :"Chez les porcs, vous pouvez étudier en six mois environ ce qui prendrait environ quatorze ans avec des enfants."
Dans une autre partie du projet, les scientifiques utilisent la recherche cellulaire pour développer des modèles informatiques qui simulent la dégradation et les effets des médicaments sur le corps de l'enfant. Les deux directions devraient permettre une meilleure préparation pour commencer à étudier avec des enfants. Par exemple, en commençant par une bonne dose tout de suite, et en n'ayant pas à la déterminer par essais et erreurs. «Le but ultime est bien sûr de faire simuler toutes les réactions du corps par l'ordinateur, mais c'est très complexe et donc pas encore un problème», déclare le pharmacologue Jan Van Bocxlaer, qui travaille sur les modèles informatiques. "Ce serait bien si nous n'avions besoin que d'études cliniques pour confirmer ce que nous pensons déjà savoir."
Elles peuvent être nécessaires, mais les études cliniques chez l'enfant restent un sujet épineux, notamment lorsqu'il s'agit de nouveau-nés ou d'enfants en réanimation. Pour commencer, il y a des obstacles pratiques. Comment mesure-t-on l'effet d'un médicament dans un corps en plein essor ? Comment déterminez-vous la douleur d'un bébé? La recherche des meilleurs moyens de répondre à ces questions est en plein développement.
Le recrutement des sujets de test est également plus difficile. "Les parents attendent de nous que nous sachions tout à l'hôpital universitaire", déclare Allegaert. "C'est choquant pour beaucoup quand on avoue que ce n'est pas le cas et qu'on demande la permission d'inclure leur enfant dans une étude. Votre auréole de médecin omniscient tombera."
Les règles pour les études cliniques avec des enfants sont encore plus strictes que pour les tests avec des adultes, explique le bioéthicien Wim Pinxten (UHasselt). « Les risques sont examinés sous un angle différent. La nuisance pour les enfants doit être minime. Si ce n'est pas le cas, il doit y avoir un bénéfice thérapeutique potentiel clair. Des comités d'éthique supervisent cela. »
Avec de très jeunes enfants, c'est aux parents de décider si leur enfant peut participer. Les enfants plus âgés ont aussi leur mot à dire. «Ils reçoivent des informations sur la recherche sur une base adaptée aux enfants», explique Pinxten. Les enfants ne devraient pas être indemnisés s'ils participent à une étude, afin d'éviter que la récompense ne les convainque. En pratique, c'est souvent la volonté d'améliorer le traitement qui est déterminante. Ces meilleurs traitements sont désespérément nécessaires. Pinxten :"Ne pas expérimenter avec des enfants dans des conditions contrôlées fait du traitement l'expérience."
"En ne testant pas les enfants, nous les exposons à des médicaments mal documentés"
Le seuil de participation à une étude est plus élevé pour certaines études que pour d'autres. Pieter De Cock enquête sur ce qui arrive à certains antibiotiques couramment utilisés dans le corps d'enfants gravement malades. À cette fin, du sang est prélevé sur les patients à intervalles réguliers. « Étant donné que les patients ont souvent déjà des cathéters dans leurs veines, cela ne cause aucune gêne supplémentaire. Grâce à des techniques d'analyses sensibles, une très petite quantité de sang suffit. Et les enfants recevraient l'antibiotique de toute façon. »
Les choses sont différentes dans une étude récemment achevée sur un nouvel analgésique. De Cock :« Nous avons de l'expérience avec le médicament chez les adultes, mais moins chez les nouveau-nés. Les risques sont limités au maximum, mais cela reste une étude qui diffère du traitement standard." Ce n'est pas non plus sans risque, car les scientifiques soupçonnent que la morphine standard utilisée peut perturber le développement du cerveau.
Il est plus difficile de trouver des sujets de test pour ces types d'études, en partie à cause des circonstances difficiles. "Après ce qui aurait dû être un heureux événement, votre bébé se retrouve en soins intensifs avec un tube respiratoire dans les poumons", explique De Cock. "Il est compréhensible que permettre à votre enfant de participer à une telle étude dissuade également les parents déjà débordés."
Les scientifiques peuvent rechercher ce qu'ils veulent, c'est l'industrie pharmaceutique qui doit commercialiser les médicaments pour enfants. Depuis 2007, l'Agence européenne des médicaments (EMA) oblige les laboratoires pharmaceutiques à mener également des études chez les enfants lors du développement de nouveaux médicaments. En échange de l'effort fourni, la société peut conserver le brevet sur le médicament pendant six mois de plus. Depuis l'introduction de cette règle, la proportion d'études cliniques impliquant des enfants a légèrement augmenté :de 9,3 % en 2006 à 11,5 % en 2015. C'est un pas dans la bonne direction, mais il y a encore place à l'amélioration.
Souvent, les entreprises n'effectuent pas d'études avec des enfants avant la fin de la durée du brevet. Compréhensible, car ils disposent déjà de plus d'informations sur l'utilisation chez les adultes. Mais en attendant, l'utilisation non enregistrée continue. Et à mesure que le brevet expire, l'incitation à commercialiser le médicament pour les enfants diminue.
Le fait que des recherches soient menées sur des enfants n'implique pas que les médicaments seront également commercialisés sous une forme adaptée aux enfants. De nombreux médicaments ne sont disponibles que sous une forme inadaptée aux enfants, par exemple sous forme de pilules beaucoup trop grosses. Une entreprise qui développe un médicament dans une version pour enfants n'est pas récompensée pour cela dans le système de remboursement actuel.
La réglementation actuelle n'encourage pas non plus la recherche de médicaments dont les brevets ont déjà expiré. Alors que ces anciennes ressources sont souvent utilisées hors AMM. Quiconque commercialise encore un tel médicament spécifiquement pour les enfants peut obtenir un nouveau brevet pour dix ans auprès de l'EMA. Cela ne s'est produit que deux fois jusqu'à présent.
Les entreprises peuvent être exemptées d'études avec des enfants si elles peuvent convaincre l'EMA pourquoi elles sont inutiles ou trop dangereuses. Il s'agit par exemple d'un médicament contre la maladie d'Alzheimer ou le cancer de la prostate. Les raisons invoquées ne sont pas toujours justifiées, selon la pharmacologue clinicienne Saskia de Wildt (Radboudumc), l'une des pionnières du projet hollandais PedMed, qui vise à stimuler la recherche chez l'enfant.
"Une molécule qui agit contre le cancer de la prostate peut être utile contre un certain cancer infantile. Les nouveaux médicaments sont trop facilement rejetés comme inutiles pour les enfants.» De Wildt est également ennuyé par la réticence à faire tester les médicaments chez les nouveau-nés. « En tant que pédiatre, je trouve cela désagréable. Parce que nous devons encore utiliser ces médicaments. La seule chose qu'il nous reste à faire est d'espérer le meilleur."
Le plus gros problème est peut-être que les règles actuelles n'encouragent l'industrie pharmaceutique qu'à effectuer des recherches supplémentaires sur des médicaments principalement conçus pour les adultes. "Alors qu'il existe un grand besoin de recherche basée sur les besoins des enfants", déclare Johan Vande Walle. Lorsqu'on leur demande comment cela peut être encouragé, personne n'a de réponse toute faite. Vande Walle :« Nous considérons les enfants comme notre bien le plus précieux. Mais apparemment, cela ne s'applique pas à leurs médicaments.'
