L'arsenal de médicaments contenant des anticorps se développe. La société de biotechnologie gantoise Ablynx y a contribué. La médecine a-t-elle trouvé ses remèdes miracles ?
Le professeur émérite bruxellois Raymond Hamers est décédé le 22 août 2021 à l'âge de 88 ans. Il a été un pionnier de la recherche sur les nanocorps. En 1989, avec sa femme Cécile Casterman et Serge Muyldermans, il découvre l'existence d'un nouveau type d'anticorps plus petits dans le sang d'un dromadaire, appelés plus tard «nanobodies». En 2001, cela a conduit à la création de la spin-off Ablynx de la VUB, qui mène des recherches sur les médicaments à base de nanocorps. Sa découverte spéciale est discutée en détail dans cet article, paru dans Eos (numéro d'octobre 2014).
A la fin du XIXe siècle, le physiologiste allemand Emil von Behring découvre qu'il peut protéger les cobayes contre la diphtérie en injectant aux animaux du sang de congénères ayant vaincu la maladie. Von Behring fut donc le premier à utiliser un soi-disant antisérum pour armer un animal contre une maladie précise. Il a reçu le premier prix Nobel de médecine en 1901 pour son travail.
Ce que von Behring a fait avec ses cobayes rappelle beaucoup la vaccination :immuniser quelqu'un en exposant son système immunitaire à des germes morts ou affaiblis. Mais l'Allemand n'a pas injecté de bactérie diphtérique. Il s'était rendu compte que les cobayes avaient une "substance" encore inconnue dans leur sang qui attaquait et neutralisait la bactérie diphtérique.
Von Behring et son collègue Paul Ehrlich ont qualifié la substance de magic Kugel (une balle magique ou balle magique † Avec cela, ils ont lancé un terme qui est toujours populaire aujourd'hui. Car qu'est-ce qu'une solution miracle sinon un super médicament qui ne frappe que l'agent pathogène et laisse le reste du corps intact - de sorte que le traitement avec le médicament ne produit pas un effet secondaire ? Une thérapie anticancéreuse qui ne cause pas de perte de cheveux, de nausées ou de lésions tissulaires permanentes. Ou un médicament contre la thrombose qui n'empêche la coagulation du sang que localement, de sorte qu'aucune hémorragie interne ne se produise ailleurs.
En fait, nous avons déjà une forme naturelle de balles magiques :les anticorps dans notre sang que notre système immunitaire produit lorsqu'il détecte une menace pour notre santé. Il en existe pas moins de dix millions de types différents. Chacun de ces dix millions d'anticorps a une fonction spécifique qui est déterminée par sa structure protéique en forme de Y - car en soi, les anticorps sont des protéines. La forme détermine le type de bactérie, de virus, de cellule cancéreuse ou de substance toxique auquel ils peuvent se lier. En se liant, ils peuvent neutraliser l'intrus (en occupant la « jetée », par exemple, afin qu'il n'ait nulle part où « s'amarrer » à l'intérieur du corps) ou le détruire. Ensemble, les anticorps forment une gigantesque police qui protège notre corps du monde extérieur, foisonnant de germes, et des dangers qui nous menacent de l'intérieur (cancer, Alzheimer, asthme).
Les anticorps ne ciblent que le plus léger de la maladie - un virus, une cellule cancéreuse - et laissent les cellules saines intactes
Malheureusement, aucune défense n'est parfaite et nous tombons parfois malades. Parce que notre système immunitaire fonctionne trop lentement, comme dans le cas de la grippe, ou parce qu'il ne fonctionne pas assez bien, comme dans le cas du cancer. Et parfois, il est trop actif, ce qui est le cas des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde et l'asthme.
Et si on donnait un coup de pouce à la nature ? Et si nous pouvions ajuster et étendre le fonctionnement des anticorps à volonté ?
Le rêve de produire des anticorps humains en laboratoire, de leur donner l'effet désiré et éventuellement de les injecter à des patients est vivant depuis 1975. Ensuite, les immunologistes américains George Kohler et Cesar Milstein ont découvert comment fabriquer un nombre relativement important d'anticorps. Pour ce faire, ils disposaient de cellules immunitaires de souris qui avaient été mises en contact avec un agent pathogène fusible avec des cellules cancéreuses. Grâce aux cellules cancéreuses rampantes, la culture cellulaire a continué à produire des anticorps. En ne cultivant alors que des cellules immunitaires qui avaient le même ADN, Kohler et Milstein ont pu récolter des anticorps complètement identiques - "monoclonaux". Un an plus tard, en 1976, un autre Américain, Ron Levy, réussit à produire des anticorps monoclonaux capables de reconnaître les cellules cancéreuses.
Le corps humain doit accepter ces anticorps "de souris" avant qu'ils ne puissent faire leur travail. Cela s'est avéré être un obstacle majeur pendant longtemps, car tout comme pour les organes transplantés, le corps a réagi avec des symptômes de rejet aux anticorps étrangers introduits. Pour éviter cela, les scientifiques ont mis au point au cours des dernières décennies un "processus d'humanisation" des anticorps de souris. Ils ont placé des acides aminés humains sur des sites de la structure protéique qui n'étaient pas importants pour la fonction, une intervention laborieuse et lente qui a réussi avec une proportion importante des anticorps. De nos jours, les chercheurs utilisent aussi parfois des souris génétiquement modifiées avec des cellules immunitaires humaines, ce qui a largement résolu le problème du rejet.
Le rêve de produire des anticorps humains en laboratoire existe depuis 1975
Un autre problème était directement lié à la principale maladie que de nombreux chercheurs voulaient combattre avec des anticorps :le cancer. Ron Levy a peut-être trouvé un moyen de créer des anticorps capables de reconnaître les cellules cancéreuses, mais les anticorps ne pouvaient pas les détruire. Il a fallu attendre la fin du siècle dernier pour que les chercheurs parviennent à produire un anticorps hybride qui pourrait être lié avec succès à une cargaison toxique et qui pourrait se lier aux cellules cancéreuses. Deux de ces anticorps « armés » sont actuellement utilisés pour lutter contre le cancer (lymphe de Hodgkin et cancer du sein). Il existe une trentaine d'autres anticorps hybrides en cours de développement qui pourraient également cibler d'autres types de cancer.
Depuis le tournant du millénaire, la recherche sur les anticorps thérapeutiques s'est accélérée. Les sociétés pharmaceutiques du monde entier ont mis en place un essai clinique après l'autre dans l'espoir de développer un médicament efficace. Des centaines d'anticorps thérapeutiques sont actuellement en préparation. Et tous ne sont pas destinés à lutter contre le cancer. Nommez une maladie et il existe un anticorps (expérimental) qui cible spécifiquement le plus léger de la maladie. Des chercheurs rêvent même tout haut d'anticorps capables de détecter des protéines mal repliées dans le cerveau, ce qui pourrait ouvrir des perspectives pour un traitement contre la maladie d'Alzheimer.
Cela semble prometteur, mais est-ce aussi pour le patient ? Le traitement par anticorps est souvent très coûteux et parfois tout simplement inabordable. En mai 2013, cet anticorps thérapeutique faisait grand bruit en Belgique, car il n'était pas remboursé et les parents de Viktor Ameys, sept ans, ne pouvaient pas le payer de leur poche. Au final, le ministère de la Santé n'a eu d'autre choix que de faire rembourser Soliris par la caisse d'assurance maladie.
Reste à savoir si les gouvernements et les assureurs privés seront également prêts à rembourser tous les anticorps thérapeutiques encore en développement. Si ce n'est pas le cas, alors ces traitements très coûteux risquent d'être réservés à quelques privilégiés.
Les nouveaux médicaments sont si chers parce que la croissance d'anticorps en laboratoire est un processus lent et exigeant en main-d'œuvre. Les protéines doivent être cultivées dans des cultures de cellules animales, ce qui fait grimper considérablement le prix.
Mais pourquoi difficile, quand cela peut être facile ? Ou du moins beaucoup moins difficile ? Car il existe une alternative aux anticorps ordinaires :les mini-anticorps. On sait depuis le début des années 1990 que les chameaux, les dromadaires et les lamas possèdent des mini-anticorps en plus des anticorps ordinaires. Ils ont une structure beaucoup moins complexe, mais font le travail aussi bien que leurs homologues fortement construits. De plus, ces mini-anticorps sont aussi dix fois plus petits que les normaux et ils pèsent jusqu'à cent fois moins. En conséquence, ils sont beaucoup plus agiles pour se déplacer dans le corps et peuvent pénétrer dans des structures cellulaires inaccessibles aux anticorps ordinaires. Enfin, ils sont également plus résistants aux environnements acides et aux températures élevées, de sorte qu'ils peuvent facilement survivre dans nos intestins.
Un reste de sang de dromadaireLa découverte des mini-anticorps au début des années 1990 est un exemple classique de sérendipité - vous trouvez accidentellement quelque chose que vous ne cherchez pas vraiment. Les étudiants de l'immunologiste bruxellois Raymond Hamers, qui enseignaient à l'Institut de biologie moléculaire et de biotechnologie sur le campus universitaire aujourd'hui fermé de Rhode-Saint-Genèse, souhaitaient analyser autre chose que du sang de souris lors de leur stage pratique. Hamers a donc mis une bouteille de sang de dromadaire dans leurs mains, d'un collègue qui faisait des recherches sur la maladie du sommeil chez les dromadaires. "L'un des tests de mon laboratoire était la purification des anticorps dans le sang de souris", se souvient Hamers, qui a maintenant 83 ans. "Je me suis dit :autant faire ça avec du sang de dromadaire."
Les étudiants de Hamers, comme prévu, ont pu identifier les anticorps communs dans le sang de dromadaire. Étonnamment, ils ont également trouvé d'autres anticorps beaucoup plus petits qui avaient une structure beaucoup plus simple. Hamers:'Ce n'était tout simplement pas possible, a été ma première réaction. Mes élèves ont dû rater l'expérience. C'était comme si nous avions trouvé une vie extraterrestre.» Hamers fit répéter l'expérience un certain nombre de fois et fit même venir du Kenya du sang frais de dromadaire. Mais encore une fois, il a trouvé les étranges mini-anticorps parmi les anticorps ordinaires. L'étape suivante consistait à vérifier s'ils fonctionnaient. Étaient-ce des anticorps ?
Pour ce faire, Hamers avait besoin d'un échantillon de germes auquel il pourrait exposer des souris ayant reçu des cellules immunitaires implantées à partir d'un dromadaire. "Je suis allé chercher une grosse dose de tétanos à l'étranger", raconte Hamers. «Je l'ai introduit clandestinement dans le pays en secret dans la poche de mon manteau. J'avais assez de matériel avec moi pour tuer dix mille personnes!» Et bien sûr, les souris se sont avérées capables de résister au tétanos pendant un certain temps. Les mini-anticorps ont fonctionné.
La découverte accidentelle des mini-anticorps, ainsi que tout le travail qui a suivi pour établir les propriétés des anticorps, a abouti à un article historique dans Nature en 1993 †
Mais la principale conséquence de leur petite taille est la facilité avec laquelle des mini-anticorps peuvent être produits. Le processus de production est donc beaucoup moins cher et ne prend pas plus de dix semaines pour certaines variantes. Les mini-anticorps peuvent être fabriqués dans un bioréacteur rempli de cellules de levure – un peu de la même manière que la bière est brassée. Les chercheurs partent encore de cellules animales. Un chameau (ou un lama ou un dromadaire) est injecté avec un agent pathogène. Ensuite, les chercheurs recherchent dans leur sang les cellules immunitaires qui produisent des mini-anticorps. Ils analysent l'ADN de ces cellules, puis reprogramment les cellules de levure pour fabriquer les mêmes anticorps dans un récipient de bioréacteur.
Les mini-anticorps ont fait fureur dans le monde pharmaceutique au cours de la dernière décennie. Plusieurs mini-anticorps thérapeutiques sont en préparation. Ils sont tous développés par la biotech gantoise Ablynx, qui commercialisait déjà ses produits sous la marque Nanobodies. Au cours des dernières années, la société a initié une douzaine d'études cliniques pour les Nanobodies ciblant le cancer, la thrombose, les maladies inflammatoires, l'ostéoporose et une foule d'autres maladies. Si Ablynx est à la hauteur de ses ambitions, les Nanobodies pourraient être un ajout bienvenu à l'arsenal croissant d'anticorps thérapeutiques courants - peut-être en tant que variante moins chère. Dans tous les cas, qu'ils soient dérivés du sang de souris ou de chameau, les anticorps ont ce qu'il faut pour devenir les balles magiques de la médecine du 21e siècle.
