En Colombie, près de la ville de Medellín, on compte plusieurs dizaines de familles, dont beaucoup sont atteintes d'une forme rare et héréditaire de la maladie d'Alzheimer. Aussi ironique que cela puisse paraître, le destin tragique de ces personnes est une opportunité pour la recherche sur la maladie d'Alzheimer.
En Colombie, dans les environs de la ville de Medellín, il y a plusieurs dizaines de familles, dont beaucoup sont porteuses d'une mutation génétique qui signifie qu'elles sont atteintes d'une forme rare et héréditaire d'Alzheimer à un âge relativement jeune. Aussi ironique que cela puisse paraître, le destin tragique de ces personnes est une opportunité pour la recherche sur la maladie d'Alzheimer.
Jusqu'en 2007, alors qu'elle avait seize ans, Alejandra avait les mêmes rêves et aspirations que n'importe quelle autre adolescente. Elle a fréquenté le lycée de Medellín, l'une des plus grandes villes de Colombie. Lorsqu'elle ne faisait pas ses devoirs, elle essayait de passer le plus de temps possible avec ses amis dans leurs lieux de prédilection de la ville.
Mais ensuite sa mère, Yolanda, a commencé à avoir des problèmes de mémoire. De plus en plus, cette femme calme mais attentionnée, après avoir accueilli un invité, répétait la salutation quelques instants plus tard - et encore quelques instants plus tard. Yolanda souffrait de la maladie d'Alzheimer précoce (souvent appelée dans le monde médical maladie d'Alzheimer précoce). Pour Alejandra, cela signifiait une fin brutale de son enfance. Désormais, la tâche de prendre soin de sa mère de plus en plus nécessiteuse reposait en grande partie sur ses épaules, qu'elle le veuille ou non.
Alejandra a maintenant vingt-quatre ans. Elle a déménagé dans la municipalité de Copacabana, près de Medellín, où elle partage un appartement à l'un des derniers étages d'un immeuble en béton avec sa tante, ses deux oncles, sa fille de neuf ans Luna et sa fille de dix-sept ans. -vieille sœur Caroline, qui a également abandonné l'école pour aider au ménage. Sa mère ne peut plus parler ni marcher. Elle passe la majeure partie de la journée penchée en avant sur une chaise. L'un des oncles, qui n'a que cinquante et un ans, est également atteint de démence.
Chaque jour, les filles cuisinent pour les deux malades d'Alzheimer. Ils nourrissent leur mère et leur oncle Albeiro via des tubes. Ils les lavent et les mettent au lit. Ils suivent le même programme jour après jour, sans jamais avoir de jour de congé pour fêter un anniversaire ou partir en voyage. « J'attendais beaucoup de la vie », dit Alejandra. "J'avais des projets pour l'avenir. Je voulais étudier et devenir infirmière. Tous ces plans se sont effondrés... Je commence déjà à me sentir comme une vieille femme.'
Bien avant que sa mère ne soit officiellement diagnostiquée avec la maladie d'Alzheimer, Alejandra avait un pressentiment effrayant de ce qui l'attendait. Elle se souvient d'avoir vu sa mère allaiter sa grand-mère, qui souffrait également de la maladie d'Alzheimer, lorsqu'elle était petite fille. Beaucoup de gens dans cette partie du monde vivent la même chose qu'Alejandra. Dans la province colombienne d'Antioquia, 26 familles, au total plus de cinq mille personnes, vivent avec un risque accru d'une forme rare de la maladie d'Alzheimer héréditaire. La mutation génétique responsable de la maladie s'appelle Paisa, le surnom des habitants d'Antioquia. La mutation Paisa est située sur le chromosome 14 et existait déjà à l'époque des conquistadors espagnols, au XVIe siècle.
Quiconque a hérité d'une copie du gène muté – soit du côté de son père, soit du côté de sa mère – peut être sûr qu'il développera la maladie à un jeune âge. Sur les plus de 35 millions de patients atteints de la maladie d'Alzheimer dans le monde, seulement environ un pour cent souffrent de la maladie d'Alzheimer familiale, comme on appelle cette variante héréditaire de la maladie. (La condition est actuellement à l'honneur puisque Julianne Moore a récemment remporté un Oscar pour son rôle dans le film Still Alice, dans lequel elle joue une femme atteinte de la maladie d'Alzheimer précoce). Mais dans ces 26 familles de la région de Medellín, la maladie est extrêmement répandue. Plus de 20 % des plus de 5 000 membres de ces familles sont porteurs de la mutation Paisa et courent un risque élevé de développer la maladie avant l'âge de 50 ans.
Le fait que parmi les habitants d'Antioquia il soit si facile de prédire qui développera la maladie d'Alzheimer a récemment attiré l'attention de spécialistes du monde entier. Des tentatives ont été faites pendant des années pour développer un traitement contre la maladie, mais elles n'ont toujours rien donné. À leur grande frustration, les chercheurs voient échouer les médicaments potentiels les uns après les autres et arrivent peu à peu à la conclusion que lorsque les premiers symptômes apparaissent, il est probablement déjà trop tard pour stopper la progression de la maladie. C'est pourquoi la recherche se concentre désormais davantage sur la prévention. Plutôt que de traiter des personnes qui présentent déjà des signes de démence, il peut être préférable d'administrer des médicaments expérimentaux à des personnes encore en bonne santé, puis de surveiller en permanence si elles restent en bonne santé ou si elles développent la maladie d'Alzheimer.
Cela coûterait beaucoup de temps et d'argent pour mener de telles expériences avec des sujets aléatoires, car il est très difficile de prédire si et quand la maladie se manifestera chez eux - mais il n'y a pas une telle incertitude parmi les familles colombiennes qui portent porteurs sont du gène menaçant Paisa. Par conséquent, ces familles ont été approchées et invitées à participer à des essais cliniques de médicaments susceptibles d'empêcher la réapparition de la maladie. Après avoir vécu pendant des siècles avec les dures réalités de la maladie, ils constituent aujourd'hui un maillon essentiel de la recherche sur les méthodes de traitement préventif.
Un homme visionnaire
Le passage d'une approche curative à une approche préventive est en partie dû à un important développement récent dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer. Dans les tests cliniques, des scanners d'imagerie par résonance magnétique (IRM) et des scanners de tomographie par émission de positrons (TEP) sont désormais à la disposition des chercheurs, qui, en combinaison avec une ponction lombaire (également appelée ponction lombaire ou ponction lombaire), détectent des anomalies dans le cerveau .être en mesure de détecter qui indiquent la maladie d'Alzheimer. Grâce à ces techniques, il est désormais possible de prédire qu'une personne développera la maladie d'Alzheimer, des décennies avant que le diagnostic officiel ne soit posé.
À l'aide de ces nouveaux outils de recherche, un chercheur peut suivre ce qui se passe dans le cerveau lorsqu'un patient potentiel reçoit un médicament, peut-être même un médicament qui n'avait eu aucun effet lors des tests précédents, des années avant qu'il ne commence à ressentir de l'inconfort. de l'oubli. Si les scanners cérébraux ne montrent aucun changement indiquant la maladie d'Alzheimer - et si les capacités cognitives du patient ne se détériorent pas - cela pourrait indiquer que le médicament aide à prévenir ou à retarder la maladie. Étant donné que les habitants d'Antioquia peuvent prédire avec un haut degré de certitude qu'ils développeront la maladie d'Alzheimer à l'âge mûr, ils sont populaires comme sujets d'essais cliniques dans la recherche de traitements préventifs.
Un homme qui joue un rôle crucial dans cette recherche est Francisco Lopera, un neurologue de 63 ans qui a étudié les familles d'Antioquia bien avant que quiconque puisse soupçonner qu'elles deviendraient si importantes pour la recherche sur la maladie d'Alzheimer. Lopera dirige le département de neurosciences de l'Université d'Antioquia et a compilé de vastes arbres généalogiques couvrant les 26 familles touchées, remontant à plusieurs décennies. Afin de maintenir un contact régulier avec les différentes familles, il est parfois contraint de se déplacer en convoi militaire dans des zones où se déroulent encore des combats entre l'armée gouvernementale et les guérilleros. Il y a une quinzaine d'années, la situation a été pendant un temps si dangereuse qu'il n'a pas du tout pu faire le déplacement.
Ce qui, au départ, n'était qu'une simple curiosité pour les familles ravagées par une forme génétique de la maladie d'Alzheimer, a débouché sur un vaste projet de recherche. En 1995, en collaboration avec Kenneth Kosik - alors affilié à la Harvard Medical School -, Alison Goate de l'Université de Washington et d'autres chercheurs nord-américains, Lopera a pu déterminer l'emplacement exact de la mutation Paisa dans un gène sur un chromosome.14 .
Si les gens se sont récemment concentrés principalement sur la prévention, c'est parce qu'il n'est pas possible de trouver une méthode de traitement pour la maladie d'Alzheimer. Sur les 413 tests cliniques effectués entre 2002 et 2012, plus de 99 % ont donné des résultats négatifs. La poignée de thérapies et de médicaments qui ont été officiellement approuvés ne procurent qu'un soulagement temporaire des symptômes.
Orfa (36 ans) reçoit une injection dont elle et l'infirmière ne savent pas si elle contient la substance active ou un placebo. Elle prend périodiquement quelques jours de congé de son travail dans une plantation de café pour venir à l'Université d'Antioquia en tant que sujet de test pour l'initiative de prévention de la maladie d'Alzheimer.
Dès l'apparition des premiers symptômes de la maladie d'Alzheimer, selon l'opinion courante des experts, les neurones ont probablement déjà commencé à mourir et les lignes de communication entre les cellules cérébrales ne fonctionnent plus correctement. Lorsque les premiers problèmes de mémoire se manifestent, probablement plus aucun médicament ne peut sauver le patient.
Les familles colombiennes offrent une opportunité idéale pour rechercher des méthodes de traitement préventif, car plus d'un millier de ces personnes sont porteuses de la mutation Paisa, de sorte qu'il y a suffisamment de sujets potentiels pour obtenir des résultats statistiquement valides dans les essais cliniques. Et parce qu'il est si facile de prédire si et à quel âge la maladie débutera dans ce groupe, les chercheurs peuvent déjà commencer à administrer un médicament dix à quinze ans avant ce moment fatal qui, espérons-le, pourra arrêter la maladie. .
La publicité autour de ces familles a suscité l'intérêt du Banner Alzheimer's Institute (une organisation à but non lucratif basée à Phoenix), qui a porté le groupe à l'attention des grandes sociétés pharmaceutiques en 2010, leur demandant de réfléchir à des essais cliniques visant à la prévention. Banner s'est associé à Genentech et à l'Université d'Antioquia pour mener des essais cliniques sur le crenezumab, un anticorps monoclonal censé se lier aux protéines bêta-amyloïdes nocives du cerveau, puis les éliminer. Plus de cent millions de dollars ont maintenant été mis à disposition pour ce projet de recherche.
La recherche
Le projet, baptisé Alzheimer's Prevention Initiative (API), est spécial à plusieurs égards. Pour commencer, il n'est pas effectué dans l'environnement sûr d'un centre médical de pointe dans une ville comme Boston ou San Francisco. De plus, ni Lopera ni l'Université d'Antioquia n'avaient la moindre expérience d'essais cliniques - encore moins un essai qui, dans certains cas quinze ans avant l'apparition des premiers symptômes, devrait être en mesure de déterminer si un médicament est capable de prévenir ou de prévenir une maladie. . et pour lesquels les protocoles de test doivent encore être développés.
Fin 2013, l'équipe de recherche a commencé à administrer le crenezumab aux premiers sujets, principalement dans la trentaine et la quarantaine. De nouveaux sujets sont toujours en cours de recrutement et le but ultime est d'administrer le médicament par injections sous-cutanées (sous la peau) à 100 porteurs de la mutation Paisa. (Il existe également deux groupes placebo, composés de 100 porteurs et de 100 personnes qui n'ont pas la mutation.) Chaque sujet sera suivi pendant cinq ans. À l'aide de scanners cérébraux et de ponctions lombaires, les chercheurs examinent si le médicament a arrêté l'accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau. Les tests psychologiques doivent montrer s'il y a un déclin des capacités cognitives.
Lors du recrutement des sujets et de leur volonté de s'engager dans le projet de recherche sur une plus longue période, il a été crucial que Lopera et ses collègues aient établi une relation de confiance avec les 26 familles au fil des ans. Lopera a une apparence paternelle avec ses longs cheveux gris, et les cobayes le considèrent maintenant comme faisant partie de la famille, comme un oncle amical.
Les familles colombiennes – qui pendant des générations ont dû faire l'expérience que des parents commencent à souffrir de démence à un âge relativement jeune – ont accueilli le projet de recherche avec enthousiasme et l'ont adopté. Shehnaaz Suliman, chef de projet pour le compte de Genentech, s'attend à ce que ces sujets se présentent beaucoup plus fidèlement pour recevoir leur injection périodique que le sujet moyen dans une étude menée aux États-Unis ou en Europe - bien que les sujets colombiens doivent parfois parcourir de grandes distances. pour se rendre à l'hôpital.
La conviction de Suliman est probablement basée en partie sur ses expériences avec des sujets tels que Hugo, un résident de la province d'Antioquia âgé de quarante ans qui gagne sa vie en s'occupant des chevaux de riches propriétaires de la ville d'El Retiro. Hugo parcourt trente kilomètres tous les quinze jours pour recevoir son injection à Medellín. Il ne sait pas s'il contient du crenezumab ou un placebo.
Même s'il s'avère par la suite qu'il était dans le groupe placebo, dit Hugo, il comprendra pourquoi il est important qu'il participe à l'étude. Son père et son grand-père sont décédés de la maladie d'Alzheimer, et quatre de ses oncles - dont deux sont décédés depuis - ont également été touchés par la maladie.
Le projet de recherche a donné à Hugo et à ses proches une lueur d'espoir. "Nous sommes optimistes car nous avons confiance en le Dr Lopera et espérons que le résultat sera positif et que nos enfants pourront être guéris", déclare Hugo, assis sur un banc dans une aire de pique-nique à côté des écuries. Les chiens aboient en arrière-plan. Hugo passe son bras autour d'une de ses nièces.
Gudiela, 47 ans, est heureuse de coopérer à l'enquête. Elle raisonne :même si je ne peux plus en bénéficier moi-même, la prochaine génération - ses trois enfants - pourra en bénéficier.
Malgré le lourd fardeau des antécédents médicaux de la famille, Hugo et ses proches semblent être un exemple de résilience psychique lorsqu'ils sont réunis par une journée grise de novembre. Als iemand een klein detail is vergeten, plagen de anderen hem of haar daarmee:'Ha, je begint al te dementeren!' Ik vraag Hugo's 47-jarige zus Gudiela, die ook deelneemt aan het onderzoek, of ze niet bang is om dement te devenir. « Non, pas du tout », répond-elle sans hésiter une seconde. "Je suis particulièrement désolée pour la personne qui doit m'allaiter." Cette remarque provoque un éclat de rire chez ses proches.
Ce n'est qu'en 2018 qu'il y aura une première indication pour savoir si le traitement préventif expérimental offre ou non un réconfort aux porteurs du gène Paisa. Les essais cliniques se poursuivront jusqu'en 2021. Rien ne garantit que le crenezumab aura l'effet escompté. Dans un essai clinique mené aux États-Unis l'année dernière, le médicament s'est avéré inefficace chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée. Mais une analyse plus approfondie des résultats de l'étude a suggéré que cela pourrait avoir un effet dans les premiers stades de la maladie. Et c'est pourquoi les chercheurs poursuivent l'étude colombienne, pour voir ce qui se passe lorsque le médicament est administré bien avant l'apparition des premiers symptômes.
Et même s'il s'avère que le crenezumab ne fonctionne pas, tous les efforts n'ont pas été vains. Cette étude est le meilleur test à ce jour pour tester l'hypothèse maintenant trentenaire de la bêta-amyloïde; l'idée que la maladie d'Alzheimer est causée par des plaques de protéines nocives dans le cerveau. Si Hugo, Gudiela et d'autres membres des 26 familles ne bénéficient pas du traitement - et si d'autres essais cliniques préventifs commençant aux États-Unis ne réussissent pas non plus - la science devra chercher des alternatives à l'hypothèse bêta-amyloïde.
Cet article a déjà été publié dans Eos Psyche &Brein, numéro 4 (2015).
