Les médicaments aident à traiter plus de maux que ceux auxquels ils sont destinés. Les antidépresseurs en particulier font plus que ce que promet la notice. Une prescription sur trois est même destinée à une utilisation hors AMM. Comment pouvons-nous mieux utiliser ce talent caché ?
Lorsqu'il est devenu père, Michael Briggs était clair :il devait se remettre de sa rectocolite hémorragique. La plupart des personnes atteintes de ce type d'inflammation intestinale chronique devront se faire retirer le côlon tôt ou tard. Certains finissent même avec une stomie. Briggs voulait éviter cela à tout prix. Après son travail de jour à la tête d'un laboratoire de physique, il a fouillé dans une pile d'articles médicaux à la recherche de réponses.
Les médecins prescrivent également des antidépresseurs pour les migraines, les bouffées de chaleur, le TDAH et les maladies digestives
Il savait qu'il n'y avait pas de solution unique, car cette maladie inflammatoire de l'intestin (MII, pour inflammatoire de l'intestin) a diverses causes. Pour contrôler les douleurs abdominales, les saignements et la diarrhée, Briggs avait reçu du Remicade pendant cinq ans. Le principe actif de ce médicament s'appelle l'infliximab, et c'est un inhibiteur du TNF-alpha :il supprime l'action du facteur de nécrose tumorale alpha, une protéine inflammatoire qui ordonne au système immunitaire d'attaquer la paroi intestinale. Le gros problème avec ces anti-inflammatoires, ce sont les effets secondaires. Vous devenez plus sensible aux infections et, dans de rares cas, vous avez même un cancer. De plus, avec le temps, le système immunitaire fabrique des anticorps contre la substance, puis vous revenez à la case départ.
Briggs savait qu'il ne pouvait pas toujours compter sur l'infliximab et il en avait assez du cercle vicieux des poussées et des rémissions. Après qu'il soit descendu pour la énième fois à l'été 2013, c'en était assez. Il a étudié plus de 150 articles sur les suppléments anti-inflammatoires, les régimes et les inhibiteurs du TNF.
Quelque part dans cette pile de matériel de lecture, il a lu que l'antidépresseur bupropion pouvait avoir un effet sur la maladie de Crohn, une autre maladie intestinale inflammatoire dans laquelle le système immunitaire attaque la muqueuse intestinale. Dans des tests sur des souris, le bupropion n'a pas semblé inhiber l'action des protéines inflammatoires, mais simplement s'assurer que moins de ces protéines étaient produites. Briggs semblait valoir la peine d'essayer.
Les médecins prescrivent souvent des médicaments pour des maladies pour lesquelles ils n'ont pas d'approbation officielle. Une telle utilisation non enregistrée n'est pas contraire à la loi. Ce n'est pas difficile non plus. Les antidépresseurs sont particulièrement populaires :en plus de la dépression, ils sont également utilisés pour les migraines, les bouffées de chaleur, le TDAH et les maladies digestives.
"Les antidépresseurs font que votre corps traite les signaux de douleur d'une manière différente"
D'une part, une telle utilisation déviante peut conduire à la découverte d'autres traitements plus efficaces. Mais parce qu'ils ne sont pas réglementés et qu'ils n'ont pas été testés cliniquement pour des applications supplémentaires, il est difficile d'estimer les risques. On connaît les effets secondaires des antidépresseurs, comme l'insomnie, la diminution de la libido et les pensées suicidaires. Mais ces effets secondaires n'ont été étudiés que chez des sujets déprimés. Il semble plausible qu'ils soient les mêmes chez les patients non déprimés, mais sans une recherche approfondie, nous ne pouvons pas le savoir avec certitude.
Le bupropion est sur le marché depuis plus de trente ans. Il a une solide réputation de sécurité. Pourtant, à l'exception de quelques personnes affirmées comme Briggs, très peu de gens connaissent son talent caché en tant que remède contre les MII.
À peine deux semaines après que Briggs soit passé au médicament, il avait sensiblement moins de saignements. Au fil du temps, ils ont même arrêté complètement. Il n'a pratiquement pas eu d'effets secondaires. Une fois ses symptômes maîtrisés, il a complété son régime de traitement avec des suppléments anti-inflammatoires et a ajusté ses habitudes alimentaires pour contrôler les poussées. Pour lui, c'est dans le mille :il n'a pas rechuté depuis le début de son automédication en 2013. En fait, il continue d'étudier les mécanismes moléculaires derrière la colite pour affiner davantage son régime.
Il a écrit ses recherches et ses expériences au profit d'autres personnes atteintes de colite ulcéreuse. Comme il sied à un scientifique sérieux, il admet franchement ce qu'il a lui-même à gagner de son travail. « Dans les articles de recherche, les auteurs indiquent quels intérêts peuvent influencer leur interprétation. J'en ai un moi-même. J'espère ne plus jamais chier de sang", écrit-il.
L'honnêteté m'oblige à admettre que j'ai moi aussi une colite. Après avoir lu le protocole de traitement de Briggs, j'ai voulu suivre son exemple. Mon spécialiste gastro-intestinal n'était pas enthousiasmé par mon idée. Le côté mental de l'affaire l'inquiétait. Mon psychiatre partageait cette inquiétude. Je prenais déjà un antidépresseur pour l'anxiété et les troubles du sommeil. Un médicament avec l'insomnie comme effet secondaire ne lui semblait pas une si bonne idée. Mais si cela s'avère être un problème, je devrais pouvoir arrêter de prendre du bupropion assez tôt. Elle a donc voulu lui donner une chance.
Il s'est avéré que ce n'était pas un remède miracle, même si je devais aller moins souvent aux toilettes. Quant aux effets secondaires :ça ne m'a pas endormi, mais j'ai été agité cette première semaine. Cela a rapidement disparu, ce que Briggs avait prédit. De toutes les personnes atteintes de MICI qui lui ont posé des questions sur le bupropion, il estime que quatre-vingts pour cent ont été complètement soulagées de leurs symptômes. Les autres vingt pour cent sont également en meilleure forme.
Je prends toujours du bupropion parce qu'il soulage ma colite. De plus, mon psychiatre pense que cela peut augmenter l'effet de l'autre médicament que je prends. Ce sont tous deux des antidépresseurs, mais ils agissent sur différentes substances messagères dans le cerveau. Le bupropion empêche la recapture de la dopamine et de la noradrénaline. L'escitalopram est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, ou ISRS. Cela s'avère être une bonne combinaison pour mon anxiété.
Il est temps d'abandonner l'étiquette "antidépresseur" et de reconnaître que ces médicaments ont plus de potentiel. Ils aident à lutter contre la dépression, mais tous ne le font pas de la même manière. Chaque agent agit sur certains neurotransmetteurs du cerveau et du système nerveux. Les mêmes substances messagères dirigent ce qui se passe dans d'autres organes et systèmes. Pas étonnant que leurs effets se fassent également sentir ailleurs dans le corps. Si ceux-ci sont indésirables, nous les appelons effets secondaires. Les nombreux effets secondaires utiles expliquent pourquoi ils sont prescrits presque une fois sur trois pour autre chose que la dépression.
La façon dont nous développons et réglementons les médicaments rend extrêmement difficile la cartographie du plein potentiel de chaque médicament. Il pourrait donc y avoir des traitements efficaces sous notre nez.
La recherche qui a conduit Briggs au bupropion était l'œuvre d'un psychiatre qui ne tenait pas compte des conventions. Richard Kast (Université du Vermont) s'est fait une marque de fabrique de rechercher de nouvelles applications pour les médicaments existants, et il le fait en grande partie pendant son temps libre.
En 1999, Kast avait une femme sous traitement pour dépression dans sa clinique du Vermont. Lorsqu'il l'a fait passer de la fluoxétine ISRS au bupropion, cela a eu un effet surprenant. Elle souffrait moins des symptômes de sa maladie de Crohn.
La femme prenait des anti-inflammatoires lourds depuis un certain temps, mais ne pouvait pas se débarrasser de ses douleurs abdominales chroniques, du sang dans les selles et de la diarrhée - jusqu'à ce qu'elle commence à prendre du bupropion. Lorsque Kast a augmenté la dose, les symptômes ont encore diminué. La douleur a disparu et ses selles se sont normalisées. Tant qu'elle prenait du bupropion, elle n'avait aucun problème. Dès qu'elle s'est arrêtée, la douleur et les saignements sont revenus.
En 2001, Kast et le neuroscientifique Eric Altschuler (Université de Californie, San Diego) ont écrit dans la revue Gastroenterology sur cette expérience et sur un patient de Crohn qui est entré en rémission après 20 ans de misère lorsqu'il a commencé à prendre du bupropion. Ils ont également mené des recherches sur les mécanismes à l'origine de l'effet de guérison. Cela semblait prometteur, mais ils ne pensaient pas qu'ils trouveraient l'intérêt et les ressources nécessaires pour les essais cliniques.
La science regorge de telles histoires :des études de cas avec des résultats intrigants mènent à des expériences prometteuses à petite échelle sur des souris. Et puis ça ne va nulle part. Pour savoir si un traitement fonctionne vraiment, il doit passer par plusieurs phases d'essais cliniques randomisés en double aveugle avec des centaines de patients. Le coût peut atteindre des millions. Avec un médicament comme le bupropion, qui est déjà allé jusqu'au bout de la dépression et dont il n'y a pas beaucoup de profit à en tirer, les compagnies pharmaceutiques ne sont pas susceptibles d'investir dans une nouvelle série d'essais cliniques. Et vous ne pouvez pas leur en vouloir.
L'histoire de Brisdelle met le doigt sur le point sensible. À la fin des années 1990, des histoires ont émergé de femmes d'âge moyen aux prises avec la dépression. Ils ont reçu l'antidépresseur Brisdelle (non disponible sous cette forme chez nous). Ce médicament a également fonctionné contre leurs bouffées de chaleur, ont-ils déclaré. Les femmes n'avaient pas d'autre moyen de contrer leurs désagréables symptômes de la ménopause. Elles avaient toutes eu un cancer du sein à un moment donné et ne pouvaient pas prendre d'hormones à cause de cela. Le traitement actuel des symptômes de la ménopause peut augmenter le risque de récidive du cancer. Une alternative était plus que bienvenue.
Peu de temps après, en 2003, l'American Women's Health Initiative et la British Million Women Study ont indiqué que l'hormonothérapie pouvait augmenter le risque de cancer et d'accident vasculaire cérébral. Aujourd'hui, nous savons que le danger était exagéré, mais lorsque les publications sont apparues, l'inquiétude était si grande que de nombreux laboratoires envisageaient les antidépresseurs comme une alternative.
Hadine Joffe (Harvard Medical School, États-Unis) a contribué à un certain nombre de ces études pour le projet MsFLASH. L'une comparait l'efficacité d'un placebo, d'œstrogènes à faible dose et d'un antidépresseur. "Les œstrogènes ont peut-être eu un peu plus d'effet sur les bouffées de chaleur que les antidépresseurs, mais pas beaucoup plus", explique Joffe.
En 2013, Brisdelle a été enregistrée aux États-Unis. Il s'agissait d'une variante de l'antidépresseur paroxétine, à dose plus faible spécifiquement destinée aux bouffées de chaleur. Curieusement, l'agence de réglementation de la FDA est allée à l'encontre des recommandations de son propre comité consultatif, ce qu'elle fait rarement.
Le conseil négatif ne concernait pas la sécurité des utilisateurs. Cela a été largement prouvé avec les antidépresseurs, dit Joffe, bien que de tels tests n'aient été effectués que sur des patients déprimés.
Les objections du comité tournaient autour de l'efficacité. Pour être autorisé, le médicament doit être plus sûr et plus efficace qu'un placebo. Cela semble logique, jusqu'à ce que vous appreniez que les placebos suscitent généralement une réponse importante dans la recherche sur les antidépresseurs.
L'effet des antidépresseurs pourrait même être attribué à 80% à la réponse au placebo, selon une analyse scientifique. Dans l'étude de Brisdelle, 48 % des sujets ont connu au moins la moitié du nombre de bouffées de chaleur. Cela sonne bien, jusqu'à ce que vous sachiez que 36% du groupe placebo ont également eu la moitié des problèmes. Ce n'était donc pas gagné d'avance.
"Il faut faire très attention aux chiffres que produit la recherche, et à l'importance qu'on leur accorde", explique la gynécologue Julia Johnson de l'Université du Massachusetts, qui a présidé le comité consultatif compétent. « L'utilisation déviante en elle-même n'est pas suffisante pour obtenir l'approbation d'une nouvelle demande. Les chiffres devraient être très convaincants que les avantages l'emportent sur les risques. »
Alors pourquoi la nouvelle utilisation de Brisdelle a-t-elle été autorisée ? Parce qu'il semblait être une bonne idée d'avoir un traitement non hormonal pour les bouffées de chaleur sur le marché. Pourtant, les médecins continuent de prescrire d'autres antidépresseurs, comme la venlafaxine, pour les symptômes de la ménopause.
Parce que toutes sortes d'antidépresseurs peuvent être prescrits hors AMM et réellement utiles, l'approbation de la FDA n'a pas beaucoup aidé le fabricant de Brisdelle. "Les gens ne faisaient pas soudainement la queue pour Brisdelle", explique Joffe, en partie parce qu'une version générique de la paroxétine coûte beaucoup moins cher.
Il y a donc peu d'avantages pour les entreprises pharmaceutiques à tirer des essais cliniques coûteux qui sont nécessaires pour l'enregistrement. . Alors peut-être devrions-nous chercher la solution dans un coin différent.
Jenna Wong mène des recherches à l'Université McGill (États-Unis) sur l'utilisation non enregistrée des antidépresseurs. Selon elle, nous n'avons pas nécessairement à refaire tout le processus d'octroi de licences. Les médecins doivent en particulier mieux suivre ce qu'ils prescrivent et quels médicaments.
Dans la plupart des pays, un médecin n'est pas tenu d'indiquer sur l'ordonnance s'il prescrit ou non un antidépresseur pour la dépression. La France fait partie des exceptions. Les laboratoires pharmaceutiques disposent de trois ans pour analyser les usages déviants et obtenir des indications complémentaires. Qu'un tel système soit également réalisable à l'échelle mondiale est très discutable.
Wong elle-même peut s'appuyer sur une base de données de données de son laboratoire et de médecins du Québec, Canada. Cela inclut également la raison ou l'indication de la prescription. De telles bases de données accessibles avec des arguments pour et contre une utilisation déviante sont indispensables, selon Wong.
"L'utilisation non enregistrée n'est certainement pas toujours mauvaise", dit-elle, "mais cela doit être un choix éclairé. Beaucoup de médecins à qui je parle ne savent pas eux-mêmes qu'un médicament n'est pas approuvé pour certaines indications. Souvent, ils ne savent pas non plus quelle utilisation a été prouvée de manière concluante. Une utilisation déviante sans le fardeau de la preuve, c'est ce qui nous préoccupe.'
La collecte de preuves tangibles prend du temps. Et parfois les résultats se contredisent. Par exemple, selon un certain nombre d'études, il a été démontré que l'utilisation du bupropion réduit le risque de glaucome, une maladie oculaire. Selon d'autres, ils augmentent en fait le risque. Que devrait faire un médecin avec ça ?
"Les médecins qui découvrent une nouvelle utilisation d'un antidépresseur ont presque toujours la même histoire", a déclaré Jeffrey Jackson, professeur de médecine interne au Medical College of Wisconsin, aux États-Unis. Leurs patients leur disent que le médicament guérit non seulement leur dépression, mais aussi leurs maux d'estomac, le syndrome du côlon irritable, les douleurs pelviennes chroniques, la prostatite chronique ou les maux de tête, pour n'en nommer que quelques-uns.
Un certain nombre d'antidépresseurs ont depuis été approuvés pour des indications supplémentaires. La duloxétine (Cymbalta) est un IRSN enregistré pour les douleurs nerveuses telles que la fibromyalgie et même l'arthrose en plus des problèmes mentaux. Non pas que cela aide toujours. La réponse humaine à la douleur est si complexe et personnelle qu'il est presque impossible de la prédire. C'est pourquoi d'autres antidépresseurs sont souvent prescrits pour soulager la douleur, et avec succès. Certains patients se débarrassent de leurs migraines grâce à un antidépresseur; chez d'autres, les maux de dos chroniques ou les troubles gastro-intestinaux deviennent plus supportables, selon les recherches de Jackson.
L'amitriptyline, un antidépresseur tricyclique, qui n'est approuvé que pour la dépression, est presque toujours prescrit pour des utilisations hors AMM :en particulier pour soulager la douleur, l'insomnie et migraines.
Jackson a écrit plusieurs articles sur l'efficacité des antidépresseurs dans la douleur chronique. L'effet est plutôt modeste, dit-il :« Si votre douleur avait un score de huit sur dix, elle descendrait probablement à cinq ou six sur dix. » Cependant, ces quelques points peuvent faire une grande différence dans votre qualité de la vie.
'Utilisation hors AMM sans effet prouvé :ça m'inquiète'
L'efficacité suit la courbe standard. Certains patients éprouvent un fort effet; d'autres ne remarquent aucune différence. L'effet est modeste chez le patient moyen. Il y a des indications que les antidépresseurs tricycliques (classiques) sont légèrement plus efficaces pour soulager la douleur que les ISRS. Mais ils ont aussi plus d'effets secondaires. "Il est souvent difficile pour les patients de choisir", dit Jackson. Il aime essayer différents traitements. "J'essaie de découvrir quels médicaments fonctionnent pour eux et lesquels ont des effets secondaires absurdes."
La plupart des gens ne savent pas exactement ce que font les antidépresseurs. Certains craignent que leur humeur en pâtisse ou qu'ils soient hébétés. "Je leur assure que ces médicaments ne changent pas leur personnalité", déclare Jackson.
Ceux qui souffrent depuis des années ont également tendance à redresser leur colonne vertébrale plus rapidement si le médecin leur prescrit un antidépresseur. Il ou elle ne veut pas entendre que c'est "tout dans la tête". « Alors je dis :écoute, tout l'univers se passe dans ta tête. La douleur est perçue dans votre tête. » En effet, de plus en plus de recherches plaident en faveur de la thérapie cognitivo-comportementale comme soulagement de la douleur. En apprenant à penser différemment la douleur, vous la ressentez aussi différemment. (voir aussi la fiche 'Douleurs chroniques' dans Eos Psyche&Brain n° 1 2018). Pour convaincre ses patients, Jackson leur fait comprendre que les antidépresseurs agissent directement sur leurs symptômes physiques, mais en même temps aident contre la dépression qui cause la douleur lamentable.
Les expériences indiquent que les antidépresseurs, en particulier les antidépresseurs tricycliques, soulagent effectivement la douleur, quel que soit leur effet sur une éventuelle dépression. Votre humeur s'améliore, mais la façon dont votre corps traite les signaux de douleur s'améliore également. "Il semble y avoir un effet distinct sur la réponse à la douleur", déclare Jackson. Précisément parce que la douleur et la dépression vont souvent de pair, les patients déprimés sont jalousement exclus de la recherche.
Pour cet effet analgésique, une plus petite dose de médicament suffit que pour la dépression. Chez ses patients, Jackson augmente lentement la dose jusqu'à ce que les symptômes s'améliorent. Par exemple, il prescrit jusqu'à 300 milligrammes d'amitriptyline par jour pour la dépression. Pour soulager la douleur, il commence par 10 milligrammes. Il augmente progressivement la dose jusqu'à ce que le patient se sente mieux. Il sait que guérir les patients souffrant de douleur est trop ambitieux. "Mais s'ils fonctionnent mieux et se sentent mieux, alors c'est un succès."
Richard Kast, le psychiatre qui a commercialisé le bupropion pour une utilisation dans les maladies inflammatoires de l'intestin, continue de transformer les médicaments à l'envers. Sa quête le mène bien au-delà des sciences du comportement. Par exemple, il cherche à savoir si les antidépresseurs peuvent aider avec les tumeurs cérébrales.
« L'intérêt pour le potentiel caché des médicaments existants augmente », dit-il, « même si ce n'est pas encore une pratique courante. Le cours normal des événements est que vous recevez beaucoup d'argent d'une société pharmaceutique ou d'un gouvernement pour la recherche de nouvelles molécules."
Ce que Kast fait est à des kilomètres de cela. Il aime la comparer à la scène du film Apollo 13 dans laquelle les ingénieurs tentent de comprendre comment réparer leur navette spatiale avec les objets du quotidien qu'ils ont à portée de main. «En tant que chercheur, vous avez devant vous une caisse de médicaments approuvés», explique-t-il. "Il faut faire avec ça. Vous devez vous demander :qu'est-ce qui semble prometteur ? Qu'est-ce qu'on peut en faire ?'
Dans son dernier projet, il teste des médicaments pour le glioblastome récurrent. Ce cancer du cerveau représente un défi majeur pour les médecins. L'une des thérapies qu'il recherche est CUSP9. Il comprend neuf médicaments existants, dont l'antidépresseur sertraline. Aucun n'est destiné au traitement du cancer, mais ensemble, ils pourraient bloquer les voies de croissance tumorale, espère Kast. Neuf médicaments semble trop d'une bonne chose. Mais ils ont peu d'effets secondaires désagréables et sont abordables. Ce que vous ne pouvez pas dire sur la plupart des thérapies contre le cancer.
Il donne encore un autre exemple d'antidépresseur qui semble intéressant dans le traitement du cancer. La mirtazapine peut augmenter considérablement l'appétit des patients atteints de cancer. Pas mal, car généralement, le traitement du cancer supprime leur appétit pour la nourriture. Comme tant d'informations sur l'utilisation déviante, cette découverte intrigante reste inexpliquée pour le moment.
Le fait qu'il doive toujours travailler hors étiquette ne dérange pas Kast. L'étiquette de l'antidépresseur ne signifie pas qu'un médicament ne peut pas avoir de valeur pour d'autres conditions. Incidemment, l'utilisation déviante est si répandue que cette étiquette perd lentement de sa valeur.
"C'est un nom qu'on leur donne, mais ce ne sont pas vraiment des antidépresseurs", dit-il. « Ils bloquent un canal de neurotransmetteur particulier. Peu importe comment nous les appelons, ils font ce qu'ils sont censés faire dans le cerveau."
Malheureusement, l'étiquette qui s'applique toujours aux antidépresseurs contrecarre Kast. « Je n'ai pas à espérer de financement pour la recherche que je fais », déclare Kast avec résignation. "C'est au-delà des attentes. Il ne rentre pas dans la boîte.'
Cet article a été précédemment publié sur le site Web mosaicscience.com par le Wellcome Trust. La traduction néerlandaise est publiée sous licence Creative Commons.
