La plupart des antidépresseurs visent à augmenter la quantité de sérotonine dans le cerveau. Pourtant, la sérotonine n'a que peu ou rien à voir avec la dépression.
Pourquoi déprimes-tu ? Vous entendez souvent l'affirmation suivante :dans le cerveau des personnes déprimées, il y a une déficience du neurotransmetteur sérotonine. Cela provoque la dépression. Les médicaments qui augmentent la concentration de sérotonine corrigent ce déséquilibre et améliorent ainsi l'humeur.
Cette "hypothèse de la sérotonine" remonte à 1969. Les chercheurs ont comparé le liquide céphalo-rachidien de patients déprimés à celui de personnes en bonne santé et ont découvert qu'il contenait moins de produit de dégradation de la sérotonine. Deux scientifiques russes ont alors suggéré qu'un manque de sérotonine provoquait la dépression.
En raison de son effet sur l'humeur, la sérotonine est également connue sous le nom d'hormone du bonheur. Beaucoup de sérotonine crée une sensation euphorique - pensez à l'ecstasy, qui augmente la quantité de sérotonine. Cependant, le neurotransmetteur a encore plus à offrir. La sérotonine peut se lier à de multiples récepteurs et ainsi provoquer de nombreuses réactions. Le nom est dérivé de son effet sur la tension artérielle - en tant que composant du sérum, il régule la tension des vaisseaux sanguins. Il a également un effet sur l'activité de l'estomac et des intestins et facilite la communication entre les neurones. En plus de l'humeur, la substance influence également la sensation de douleur, l'appétit, le rythme veille-sommeil et la température corporelle. Une surdose de sérotonine entraîne une accélération du rythme cardiaque, de la transpiration, des nausées et des maux de tête. Ce « syndrome sérotoninergique » peut être mortel, généralement à la suite de la consommation de drogues.
L'hypothèse de la sérotonine a rapidement pris son envol dans le monde scientifique. Aussi parce qu'elle a offert une explication sur l'effet de certains médicaments contre la dépression. À cette époque, les premiers médicaments améliorant l'humeur étaient disponibles. Ils n'ont pas été spécifiquement développés comme antidépresseurs, mais découverts par hasard. Il s'agissait en fait de médicaments pour le traitement de la tuberculose. Lors d'essais avec l'iproniazide dans les années 1950, les médecins ont remarqué que l'humeur de leurs patients s'améliorait. L'iproniazide inhibe l'enzyme monoamine oxydase (MAO), qui décompose les neurotransmetteurs noradrénaline, sérotonine et dopamine. En conséquence, la concentration de ces neurotransmetteurs augmente dans la cellule nerveuse et dans la fente synaptique, l'espace étroit qui sépare les neurones interconnectés. L'iproniazide a été approuvé en 1958 pour le traitement de la dépression. Cependant, quelques années plus tard seulement, il a disparu de nombreuses pharmacies, car il provoquait parfois de graves effets secondaires.
À peu près à la même époque, l'imipramine a également été découverte, un médicament qui cause moins de problèmes. Le médicament est disponible en Belgique et aux Pays-Bas sous le nom de Tofranil. Ce médicament appartient à un groupe de médicaments appelés antidépresseurs tricycliques (ATC). Ces substances empêchent les cellules nerveuses de réabsorber les neurotransmetteurs sérotonine, noradrénaline et dopamine après leur libération dans la fente synaptique. Tout comme les IMAO, ils y augmentent donc la concentration de sérotonine.
Le premier antidépresseurLes sels de lithium étaient utilisés au 19ème siècle pour traiter la goutte. Dans les années 1880, les frères danois Carl et Fritz Lange découvrent le potentiel antidépresseur de ces substances. Cependant, dans la première moitié du XXe siècle, leur découverte est tombée dans l'oubli. Le médecin australien John Cade, qui a utilisé le médicament pour traiter la manie, a ouvert la voie au lithium en psychiatrie en 1949. Aujourd'hui, les sels métalliques sont encore principalement utilisés pour le trouble bipolaire. De plus, certains patients déprimés les prennent pour prévenir une rechute ou pour renforcer l'effet des antidépresseurs sur ordonnance. On ne sait toujours pas comment le lithium agit dans la dépression.
L'hypothèse de la sérotonine offrait donc une explication au développement de la dépression et à l'effet des médicaments. De nombreux groupes de recherche ont tenté de donner à la théorie une base scientifique solide. Chez des patients déprimés décédés, ils ont mesuré la concentration de sérotonine et de son produit de dégradation (5 HIAA ou acide 5-hydroxy-indolyl acétique) dans le liquide céphalo-rachidien. Ils ont ensuite dérivé la quantité de sérotonine dans le cerveau à partir de ces valeurs.
En 1980, le médecin suédois Carl-Gerhard Gott Fries a résumé les résultats de plusieurs études. Étonnamment, il n'y avait aucune corrélation entre la quantité de sérotonine et la dépression. Les mesures avant et après un traitement n'ont également montré aucune augmentation des concentrations de sérotonine.
À ce jour, aucune étude n'a été en mesure de démontrer de manière concluante un déficit en sérotonine dans la dépression. "Il n'y a pas de lien clair entre les niveaux de sérotonine et les symptômes dépressifs", a déclaré Andreas Heinz, directeur du département de psychiatrie et de psychothérapie à l'hôpital de la Charité à Berlin.
Cependant, la sérotonine joue un rôle important. Mais la concentration du neurotransmetteur dans le cerveau fluctue constamment. "Le sommeil et le tabagisme, par exemple, affectent le système sérotoninergique", poursuit Heinz.
D'autres experts sont également extrêmement critiques à l'égard de l'hypothèse de la sérotonine. Le chercheur allemand sur la dépression Ulrich Hegerl souligne qu'aucun scientifique ne croit plus à ce modèle simple. "Le cas est beaucoup plus complexe qu'une seule substance messagère", précise-t-il. Le psychiatre Tim Kendall, co-auteur des directives britanniques pour le traitement de la dépression, l'a expliqué de manière encore plus drastique à l'hebdomadaire Die Zeit. en 2016:"L'hypothèse de la sérotonine est un non-sens total." Il qualifie de "ridicule" l'idée qu'une seule substance messagère soit responsable de la dépression.
L'hypothèse de la sérotonine ne joue plus aucun rôle dans le monde scientifique. Pourtant, il y a encore des médecins qui vendent cette déclaration aux patients comme la cause de leur maladie. Peter Falkai, professeur de psychiatrie et de psychothérapie à l'Université Ludwig Maximilian de Munich, estime qu'il est simplement pratique d'utiliser la carence en sérotonine comme explication. Le psychiatre et psychothérapeute Jan Dreher de la Königshof Kliniek à Krefeld le pense également :"Un déséquilibre chimique dans le cerveau sonne bien."
Non seulement certains médecins, mais aussi l'industrie pharmaceutique s'accrochent en partie à cette image simplifiée. L'hypothèse de la sérotonine peut expliquer l'action de nombreux antidépresseurs de manière simple et évidente. C'est l'une des principales raisons pour lesquelles elle a été si bien accueillie en 1969 - et pourquoi elle est toujours aussi populaire aujourd'hui.
"Le cerveau est dans un état d'excitation permanent. Vous ne pouvez pas vous détendre, vous ne pouvez pas dormir"
Sur la base du modèle explicatif de la sérotonine et du succès des premiers antidépresseurs, les sociétés pharmaceutiques ont développé de nombreux autres médicaments aux mécanismes d'action similaires. Les médicaments les plus couramment prescrits aujourd'hui sont des médicaments qui empêchent la recapture de la sérotonine dans les neurones :les soi-disant ISRS ou inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Ils sont connus sous les noms de Sertraline, Citalopram et Fluoxetine. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/norépinéphrine (IRSN) tels que la venlafaxine sont également couramment utilisés.
Les médicaments des deux groupes empêchent certaines protéines de renvoyer la sérotonine libérée vers la cellule nerveuse (voir « Zoom sur les synapses »). Par exemple, les médicaments augmentent la quantité de neurotransmetteur dans la fente synaptique peu de temps après l'ingestion. Pourtant, il faut généralement quelques semaines pour que les patients commencent à se sentir mieux. Pour de nombreux experts, dont Falkai et Dreher, l'effet retardé est un argument important contre l'hypothèse de la sérotonine. Si l'augmentation de la sérotonine était responsable de l'effet, le soulagement devrait suivre peu de temps après l'ingestion.
Un autre contre-exemple est l'antidépresseur tianeptine. Le médicament est considéré comme un activateur de la recapture de la sérotonine (SRE) :on pense qu'il stimule la recapture de la sérotonine et réduit ainsi sa concentration dans la fente synaptique. C'est exactement le contraire de ce que font les ISRS. La substance est disponible sur ordonnance en Belgique. On peut se demander si la substance fait réellement ce qu'elle est censée faire. Le bupropion, encore un autre antidépresseur, inhibe l'absorption de la dopamine et de la noradrénaline, mais pas de la sérotonine. La recherche a montré que les deux médicaments ont des effets similaires à ceux des ISRS.
Concentrez-vous sur les synapses
Les neurones communiquent entre eux par les synapses, en partie par des signaux chimiques connus sous le nom de neurotransmetteurs. Les antidépresseurs interviennent dans ce processus. Les substances actives du groupe ISRS bloquent le transporteur de la sérotonine des neurones qui libèrent la sérotonine. Cela augmente la quantité de la molécule de signalisation dans la fente synaptique. Les SNRI et les TCA affectent à la fois les récepteurs de la sérotonine et de la noradrénaline. Les inhibiteurs de la MAO empêchent la protéine monoamine oxydase (MAO) de décomposer les neurotransmetteurs, provoquant leur accumulation dans la cellule et leur libération en plus grande quantité.
Les experts conviennent qu'il y a plus qu'un déséquilibre de la sérotonine. Il existe plusieurs théories sur les mécanismes possibles. Une plus ancienne est "l'hypothèse de la monoamine". Cela signifie que la maladie n'est pas causée uniquement par un manque de sérotonine, mais par un déséquilibre de plusieurs monoamines - en plus de la sérotonine, également de la noradrénaline et de la dopamine. En 1965, plusieurs troubles mentaux ont été expliqués de cette manière. Peu de temps après, l'hypothèse de la sérotonine a été développée sur la base de ce modèle. "Comme certaines personnes réagissent aux ISRS et aux IRSN, il y a encore beaucoup de discussions parmi les experts sur l'hypothèse de la monoamine", explique Falkai. Les médicaments ne provoquent pas seulement une accumulation de sérotonine; ils influencent généralement également la libération d'autres neurotransmetteurs, tels que la dopamine et la noradrénaline.
Falkai et Dreher préfèrent une explication différente. La plasticité neuronale y joue un rôle central. C'est la capacité du cerveau à se réorganiser constamment. Le cerveau peut germer et intégrer des neurones. Les connexions entre les neurones deviennent plus fortes ou plus faibles, les cellules cérébrales rompent les synapses ou se connectent les unes aux autres. De telles restructurations se produisent, par exemple, lorsque nous apprenons quelque chose ou stockons des événements dans notre mémoire.
Chez les patients déprimés, certaines parties du cerveau, telles que l'hippocampe (lié à la mémoire) et le cortex préfrontal (impliqué dans la planification, le contrôle des impulsions et le comportement social), sont significativement plus petits que dans la population en bonne santé. Plus la maladie dure longtemps, plus ces zones cérébrales rétrécissent. Le stress à long terme, un facteur de risque de dépression, peut également faire rétrécir le cerveau. Les chercheurs ont trouvé un plus petit nombre de synapses dans le cerveau des patients décédés. De plus, les changements épigénétiques déclenchés par le stress ou des expériences traumatisantes peuvent affecter la plasticité cérébrale et éventuellement conduire à la dépression. Dans les changements épigénétiques, les groupes méthyle se fixent à l'ADN, de sorte que les gènes peuvent ou non être "lus".
À qui profitent les antidépresseurs ?Selon les chiffres de 2018, 1 million de Néerlandais et 1,2 million de Belges prennent des antidépresseurs. Tout le monde n'en profite pas et la moitié des personnes pour lesquelles ils travaillent ne présentent qu'une légère amélioration des symptômes.
La recherche a montré qu'une combinaison de médicaments et de psychothérapie est plus efficace pour la dépression majeure que l'un ou l'autre traitement seul. Dans les cas bénins, aucun médicament n'est recommandé en Belgique ou aux Pays-Bas. Dans ce cas, les antidépresseurs ne fonctionneraient pas mieux qu'un placebo.
Cela ne s'applique pas à la dysthymie, une forme légère mais chronique de dépression. De plus, les antidépresseurs agissent généralement plus rapidement que la psychothérapie. C'est pourquoi les médicaments sont le premier choix pour cette condition.
Les experts supposent que la plasticité neuronale chez les personnes souffrant de dépression est limitée. Peut-être que les antidépresseurs la relanceront, selon des mécanismes d'action que nous ne connaissons pas encore.
Si c'est vrai, alors il peut y avoir des médicaments qui sont bien mieux adaptés que les ISRS et les IRSN conventionnels. Comme l'eskétamine, un médicament qui a été approuvé fin 2019. Il est commercialisé sous forme de spray nasal pour la dépression difficile à traiter et il a été démontré qu'il soulage les symptômes chez certains patients quelques heures seulement après la première utilisation. On dit que la substance stimule la production de certaines protéines qui favorisent la formation de nouvelles synapses.
Et puis il y a la théorie de l'excitation accrue † Une étude avec EEG (électroencéphalographie, dans laquelle l'activité électrique du cerveau est mesurée, ndlr) a montré que le cerveau des patients déprimés avait une excitation accrue spectacles. Leur cerveau est pour ainsi dire en permanence dans un état d'excitation.
"Ils ne peuvent pas se détendre, ont du mal à s'endormir et à rester endormis", a déclaré Hegerl, qui a développé la théorie. Et, étonnamment, après une privation de sommeil, les symptômes chez de nombreuses personnes déprimées diminuent brusquement et au moins temporairement (voir Psyche&Brain nr. 5, 2016). Le modèle de Hegerl offre une explication à cela. "La privation de sommeil renforce les mécanismes cérébraux favorisant le sommeil et augmente ainsi l'éveil contre », explique-t-il. L'eskétamine, le nouveau spray nasal, peut également entrer dans ce tableau, car la substance a un effet anesthésiant.
De plus, il existe des antidépresseurs conventionnels qui arrêteraient l'activité dans le locus caeruleus. Ce noyau cérébral dans le cerveau postérieur est impliqué dans la régulation de l'éveil et de l'excitation † Selon Hegerl, les médicaments peuvent affaiblir l'excitation associé à la dépression.
D'autres théories circulent. Les réactions inflammatoires peuvent jouer un rôle. De nombreux patients ont des valeurs inflammatoires élevées dans leur sang. Cependant, les études sur les anti-inflammatoires ont jusqu'à présent montré un effet modeste ou nul.
Il est de plus en plus évident que la flore intestinale influence votre humeur
La flore intestinale peut aussi avoir une influence. Il y a de plus en plus de preuves que les bactéries intestinales influencent l'humeur, via ce que l'on appelle l'axe intestin-cerveau. Les innombrables bactéries présentes dans l'intestin ne se contentent pas de digérer notre nourriture. Ils produisent également des substances qui ont un effet sur notre cerveau, notamment la dopamine et la sérotonine. La majeure partie de la sérotonine dans notre corps provient de la bactérie intestinale Bifidobacterium infantis † La flore intestinale peut être très différente d'un individu à l'autre et le stress peut considérablement modifier la composition des micro-organismes.
Ces théories et découvertes récentes influencent le développement de nouveaux médicaments, comme l'eskétamine. Entre autres, les substances hallucinogènes telles que la psilocybine et la stimulation cérébrale attirent l'attention des chercheurs.
C'est encourageant, surtout pour les patients dont les antidépresseurs habituels ne fonctionnent pas – et il y en a pas mal. Mais aussi avec les nouveaux moyens :ils ne marchent pas pour tout le monde.
Divers processus peuvent jouer un rôle dans la maladie. Le mystère de la cause ou des causes de la dépression occupera les chercheurs pendant un certain temps encore.
