La plupart des antidépresseurs visent à augmenter les niveaux de sérotonine dans le cerveau. Pourtant, de nombreuses études montrent que la sérotonine n'est pas la cause principale de la dépression.
Pourquoi déprime-t-on ? On entend souvent que les personnes dépressives manquent de sérotonine dans le cerveau, ce qui expliquerait leurs symptômes. Les antidépresseurs corrigeraient ce déséquilibre en augmentant sa concentration, améliorant ainsi l'humeur. Cette "hypothèse sérotoninergique", née en 1969, repose sur une étude comparant le liquide céphalo-rachidien de patients déprimés et de sujets sains, révélant moins de métabolites de sérotonine chez les premiers. Deux chercheurs russes en ont conclu un lien causal.
Surnommée "hormone du bonheur" pour son rôle dans l'euphorie (comme avec l'ecstasy), la sérotonine régule aussi la tension artérielle, la digestion, la douleur, l'appétit, le sommeil et la température corporelle. Une surdose provoque le syndrome sérotoninergique, potentiellement fatal.
Cette hypothèse a vite été adoptée, expliquant l'effet des premiers antidépresseurs découverts par hasard lors de traitements antituberculeux dans les années 1950. L'iproniazide, un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), augmentait les niveaux de sérotonine, noradrénaline et dopamine. Approuvé en 1958, il a été retiré pour ses effets secondaires graves.
Peu après, l'imipramine (Tofranil en Belgique et aux Pays-Bas), un antidépresseur tricyclique (ATC), bloquait la recapture de ces neurotransmetteurs. Les sels de lithium, redécouverts en 1949 par John Cade pour la manie, sont aujourd'hui utilisés pour le trouble bipolaire et comme adjuvant dans la dépression, sans mécanisme clair connu.
Des études postmortem et sur le liquide céphalo-rachidien n'ont pas confirmé de déficit sérotoninergique. En 1980, Carl-Gerhard Gottfries a synthétisé des recherches montrant aucune corrélation. Andreas Heinz, directeur de psychiatrie à la Charité de Berlin, confirme : "Aucun lien clair entre sérotonine et symptômes dépressifs." Le sommeil et le tabagisme influencent ces niveaux.
Ulrich Hegerl (Allemagne) et Tim Kendall (Royaume-Uni) rejettent ce modèle : la dépression est multifactorielle. Pourtant, certains médecins et l'industrie pharmaceutique s'y accrochent pour sa simplicité. Peter Falkai (LMU Munich) et Jan Dreher notent son attrait marketing.
"Le cerveau est dans un état d'excitation permanent. Vous ne pouvez pas vous détendre, vous ne pouvez pas dormir."
Les ISRS (sertraline, citalopram, fluoxétine) et IRSN (venlafaxine) bloquent la recapture sérotoninergique, mais l'effet tarde des semaines, contredisant l'hypothèse. La tianeptine (activateur de recapture) et le bupropion (dopamine/noradrénaline) sont aussi efficaces.
Zoom sur les synapses
Les neurones communiquent via des neurotransmetteurs dans la fente synaptique. Les ISRS bloquent les transporteurs sérotoninergiques ; SNRI et TCA affectent sérotonine/noradrénaline ; IMAO empêchent la dégradation.
L'hypothèse monoaminergique élargit à noradrénaline/dopamine. Falkai et Dreher privilégient la plasticité neuronale : hippocampe et cortex préfrontal rétrécissent chez les déprimés chroniques. Les antidépresseurs pourraient la restaurer.
En 2018, 1 million de Néerlandais et 1,2 million de Belges prenaient des antidépresseurs ; seule la moitié bénéficie d'une amélioration notable. Combinés à la psychothérapie, ils sont plus efficaces pour la dépression majeure ; inutiles en cas léger (placebo équivalent).
L'eskétamine (spray nasal, 2019) agit en heures en favorisant les synapses.
Théorie de l'hyperactivation (Hegerl) : cerveaux déprimés surexcités, apaisés par privation de sommeil ou médicaments calmant le locus coeruleus. Inflammation, microbiote intestinal (via axe intestin-cerveau) et psychédéliques émergent.
Il est de plus en plus évident que la flore intestinale influence votre humeur.
Ces avancées promettent de meilleurs traitements, mais la dépression reste un mystère multifactoriel.
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