Un nouveau médicament pour la maladie du cerveau est en préparation. Les premiers tests sur les patients sont positifs.
Un homme et une femme sur dix mille, généralement dans la trentaine ou la quarantaine, développeront la maladie de Huntington. Habituellement, la maladie cérébrale héréditaire commence par un «repos du mouvement». Les mouvements normaux semblent exagérés. Au fil du temps, les bras, les jambes et le torse commencent à trembler de manière incontrôlable. Parler et avaler deviennent difficiles. Le comportement change également. Les patients peuvent devenir agressifs et déments et souffrir de psychose et de délire. Finalement, ils deviennent complètement dépendants. La mort survient en moyenne dix-sept ans après les premiers symptômes. Il n'existe aucun médicament pour guérir ou ralentir la maladie. Pas encore.
Il y a plus de vingt-cinq ans, cependant, les scientifiques ont signalé une percée majeure. En 1993, la cause génétique de la maladie a été révélée. Le coupable est un gène défectueux qui code pour la protéine huntingtine. Ces protéines s'agglutinent ensuite dans le cerveau et causent des dommages. La nouvelle a fait naître l'espoir chez beaucoup qu'un traitement efficace contre la maladie neurodégénérative serait bientôt développé. Malheureusement, le diagnostic est toujours une condamnation à mort aujourd'hui. Il existe des médicaments, mais ils ne font qu'atténuer les symptômes afin de maintenir la qualité de vie le plus longtemps possible.
Maintenant, il semble y avoir de nouveau de l'espoir. Mes collègues ont testé pour la première fois un médicament expérimental sur des patients. Le médicament agit directement sur les mécanismes moléculaires responsables de la maladie. En conséquence, il pourrait supprimer la maladie à un stade précoce, avant que les symptômes n'apparaissent.
La maladie de Huntington est le résultat d'une mutation héréditaire du gène huntingtin (HTT). Quelque part sur ce gène, les trois éléments constitutifs de l'ADN, la cytosine, l'adénine et la guanine, se répètent encore et encore. Un tel trio de nucléotides est appelé un triplet. La cellule traduit chacun de ces triplets en une copie de l'acide aminé glutamine. Chez la plupart des gens, le gène a environ 17 répétitions de ce triplet (la protéine huntingtine contient donc également 17 molécules de glutamine), mais les porteurs de la mutation ont souvent plusieurs dizaines de ces triplets à la suite. Plus il y a de répétitions, plus la chaîne de glutamine dans la protéine est longue et plus tôt la personne développe des symptômes de la maladie de Huntington. Avec plus de quarante répétitions, il est inévitable que la maladie survienne.
Les patients savent souvent qu'ils sont à risque de contracter la maladie de Huntington des décennies avant l'apparition des premiers symptômes. Si l'un de vos parents a eu la maladie, vous avez une chance sur deux de tomber malade aussi. Un test génétique peut fournir une réponse définitive. Cela signifie que les médecins ont amplement le temps de pré-prescrire des médicaments qui inhibent la production de la protéine huntingtine, dans l'espoir de ralentir la progression des symptômes ou même d'empêcher la maladie de se déclarer en premier lieu.
Le nouveau médicament s'appelle RG6042 et appartient à la famille des oligonucléotides anti-sens (ASO en abrégé). La substance active est une petite molécule constituée des mêmes blocs de construction chimiques que nous trouvons également dans notre ADN et notre ARN. Les ASO contiennent quinze à vingt-cinq nucléotides qui sont complémentaires à des ARN messagers spécifiques afin qu'ils se lient à eux. Les ARN messagers transmettent les informations stockées dans le noyau cellulaire. Là, les ARN agissent comme un modèle pour fabriquer une protéine - la huntingtine dans ce cas. L'ARN et l'ASO activent ensemble des enzymes spéciales qui coupent ensuite l'ARN messager. En conséquence, la quantité de cet ARN dans la cellule diminue, de sorte que moins de protéine huntingtine est également produite.
Mais il existe également des enzymes dans les cellules qui peuvent digérer et désactiver les ASO. Par conséquent, ces dernières années, les chercheurs ont cherché des moyens de rendre les ASO plus stables et donc plus efficaces. Ils l'ont fait en modifiant chimiquement la structure moléculaire. Le nouveau médicament Huntington a ainsi été affiné pendant des années avant d'être testé pour la première fois sur l'homme en 2015.
46 patients de Huntington ont participé à l'étude clinique. Le traitement a eu lieu au Huntington Center de l'Université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne – où je travaille –, à l'hôpital universitaire d'Ulm en Allemagne et plus tard également dans des hôpitaux à Berlin, en Grande-Bretagne et au Canada. L'objectif principal était de déterminer si le RG6042 est sûr et si les patients tolèrent bien le médicament.
Étant donné que les ASO ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique, mes collègues ont fait un détour pour acheminer le médicament vers sa destination dans le cerveau. Ils ont injecté une solution contenant la substance active directement dans le liquide céphalorachidien de la moelle épinière des patients. De cette façon, le médicament s'est répandu dans tout le système nerveux central et a également atteint les cellules cérébrales qui devaient absorber les ASO. Les sujets ont reçu quatre injections dans leur colonne vertébrale, chacune à quatre semaines d'intervalle. Ils ont été divisés en cinq groupes qui ont reçu différentes doses de l'ingrédient actif. Un des groupes n'a reçu qu'un placebo. Tous les patients ont été régulièrement examinés jusqu'à quatre mois après le traitement.
La quantité de huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien de la moelle épinière a diminué, parfois jusqu'à 60 %. « La diminution semble dépendre de la dose administrée de RG6042. Un signe que nous traitons au bon endroit », déclare mon collègue Carsten Saft, qui a dirigé l'étude à Bochum. Selon lui, ce résultat est une étape importante vers un traitement efficace de la maladie de Huntington.
Pourtant, il met en garde contre l'euphorie prématurée. « C'est fantastique que les patients de cette première petite étude aient si bien toléré le médicament. Mais s'il ralentit réellement la maladie ou réduit les symptômes, cela reste à prouver. Au niveau international, nous travaillons dur là-dessus. Des études antérieures suggèrent que moins de protéines dans le liquide céphalo-rachidien de la moelle épinière signifie également qu'il y a moins de protéines dans le cerveau - et cela peut avoir un effet positif sur les symptômes.
Devrons-nous viser une diminution encore plus forte que soixante ? pour cent que les chercheurs ont trouvé? Ce n'est peut-être pas une bonne idée, car RG6042 affecte non seulement la huntingtine mutée, mais également la huntingtine saine que les cellules des patients produisent également. Comme nous ne savons pas encore exactement quel rôle cette protéine joue dans le cerveau, arrêter complètement la production de huntingtine serait trop risqué.
La prochaine phase de l'étude clinique a débuté au début de cette année. Plus de six cents patients seront suivis pendant deux ans pour voir si le RG6042 peut réellement ralentir la progression de la maladie de Huntington, y compris dans les hôpitaux de Groningen et Leiden. Les expériences avec des animaux de laboratoire offrent de l'espoir. Michael Hayden de l'Université de la Colombie-Britannique au Canada a montré que le traitement avec des ASO qui réduisaient la quantité de huntingtine dans le liquide céphalo-rachidien des animaux atténuait également les symptômes de la maladie. Si l'étude en cours est positive, le RG6042 pourra probablement être officiellement enregistré en tant que médicament peu de temps après.
Des interventions encore plus ciblées
Cependant, il y a aussi des voix critiques. Le traitement diminue également la quantité de huntingtine saine. Il pourrait s'écouler des années avant que nous sachions vraiment si une carence en protéines est nocive pour l'homme. Ceci est particulièrement important pour les personnes qui ne présentent pas encore de symptômes. Ils prendront le médicament pendant très longtemps et doivent être sûrs que les avantages l'emportent sur les inconvénients potentiels.
C'est pourquoi les scientifiques cherchent des moyens de cibler uniquement l'ARN messager des gènes mutants de la huntingtine. En cas de succès, la protéine huntingtine saine ne sera pas affectée. Un point de départ approprié pour une telle approche est ce que l'on appelle les polymorphismes nucléotidiques simples, ou SNP en abrégé. Ce sont des variations naturelles de l'ADN, dans lesquelles un seul bloc de construction de la molécule d'ADN a été remplacé par un autre bloc de construction. Tout le monde a des milliers de ces SNP dans son ADN, et ils montrent un schéma différent chez chaque individu. Cependant, certains SNP apparaissent souvent en association avec un gène muté. Ces variations génétiques offrent une opportunité de développer des ASO sélectifs.
La société de biotechnologie Wave Life Sciences du Massachusetts (États-Unis) a déjà développé deux ASO de ce type, ciblant chacun un SNP spécifique dans le gène en question. Ces deux SNP sont souvent hérités en combinaison avec une mutation huntingtine. Ainsi, vous pouvez distinguer les copies mutées du gène des copies normales. Environ la moitié des patients HD ont l'un de ces deux SNP, environ 40 % portent l'autre. Avec les deux ASO récemment développés, nous avons pu réduire la quantité de la protéine défectueuse et laisser intacte la protéine saine chez près des deux tiers des porteurs de la mutation huntingtine en Europe. Si nous trouvons d'autres SNP appropriés, nous pourrons peut-être augmenter ce pourcentage. Une étude clinique est actuellement en cours pour déterminer si ces ASO sont sûrs et ne réduisent en fait que la quantité de protéine huntingtine mutée. Les résultats de l'étude devraient être disponibles d'ici la fin de cette année.
Les ASO ne sont pas les seules molécules pouvant influencer la production de protéines. En 1998, Andrew Fire et Craig Mello ont découvert des molécules d'ARN dans les ascaris qui freinaient un ARN messager indésirable beaucoup plus efficacement que l'ARN antisens. Les chercheurs américains ont reçu le prix Nobel de médecine en 2006 pour cette découverte. Ils ont appelé la technique qu'ils ont décrite l'interférence ARN (ARNi).
Dans certains organismes, tels que les vers et les plantes, on pense que le mécanisme ARNi agit comme une défense naturelle contre les virus et comme un moyen supplémentaire d'interférer avec la production de protéines des cellules. Le processus se déroule en deux étapes :premièrement, l'ADN produit un ARN court à deux brins appelé siARN. Celui-ci quitte le noyau cellulaire et est découpé par les protéines du cytoplasme en une chaîne simple brin de nucléotides, qui se fixe ensuite à un ARN messager complémentaire et le détruit ainsi.
Comme les ASO, les siARN offrent ainsi la possibilité d'inhiber spécifiquement la production de protéines. Ils suivent simplement des chemins différents au sein de la cellule. Accessoirement, les siARN ne sont pas très stables, il faut donc les amener très près de la cellule en question pour avoir un effet. Pourtant, certaines entreprises optent pour cette approche pour lutter contre la maladie de Huntington, par exemple le néerlandais uniQure et l'américain Voyager Therapeutics. Cependant, les substances actives qu'ils expérimentent sont encore à un stade précoce de développement et n'ont pas encore été testées chez l'homme.
UniQure a reçu le feu vert en janvier de cette année pour mener un premier essai clinique chez des patients avec un siARN appelé AMT-130. La société veut introduire en contrebande le schéma directeur de l'ingrédient actif dans les cellules nerveuses à l'aide d'un virus. Une fois que ce virus a infecté la cellule en question, la cellule lit l'ADN du virus et copie le schéma directeur de l'ARNsi dans son propre ADN. Cela signifie que la substance active est ancrée de façon permanente dans le génome de la cellule. Les virus ont été génétiquement modifiés de telle manière qu'ils ne peuvent pas se reproduire dans les cellules - pour les empêcher de devenir une menace pour la santé.
L'inconvénient majeur d'une telle intervention est son caractère irréversible. Même avec des effets secondaires graves, cela ne peut pas être inversé. De plus, contrairement aux ASO, les virus ne peuvent pas être administrés via le liquide céphalo-rachidien dans la moelle épinière, mais doivent être introduits le plus près possible de la destination. Cela signifie que les médecins doivent injecter les substances actives directement dans le cerveau. Malgré ces inconvénients, ce serait toujours un grand succès si cette approche s'avérait sûre et efficace.
Les entreprises et les instituts de recherche ne se contentent pas de développer des médicaments qui bloquent l'ARN huntingtin. Récemment, l'attention s'est portée de plus en plus sur l'édition du génome (voir « Couper les gènes »), terme collectif désignant diverses méthodes de biologie moléculaire permettant d'intervenir de manière ciblée sur le génome d'une cellule. Cela nous permet de supprimer, d'ajouter ou de remplacer des nucléotides individuels ou de courtes séquences d'ADN. Des exemples sont la technique CRISPR-CAS et les nucléases à doigts de zinc qui sont utilisées depuis un certain temps. Les chercheurs ont déjà réussi à éliminer la huntingtine mutée dans des cellules individuelles et même dans le système nerveux de souris en utilisant ces méthodes. L'euphorie suscitée par ce genre de techniques de copier-coller est compréhensible, mais il ne faut pas oublier que de nombreuses recherches sont encore nécessaires avant que les principes actifs puissent être testés sur des patients humains.
La thérapie antisens a déjà franchi ce premier obstacle délicat. Cette approche, qui vise à intercepter et à réduire les produits nocifs dans les maladies héréditaires, offre de l'espoir pour l'avenir. De nos jours, il est assez facile d'adapter et d'adapter des substances antisens efficaces afin qu'elles puissent faire leur travail bénéfique dans le corps. C'est pourquoi les chercheurs utilisent également ces molécules dans d'autres maladies neurodégénératives. Certaines substances ont déjà été testées avec succès dans des études cliniques. En outre, il a également été démontré que les ASO inhibent la progression d'autres maladies héréditaires, telles que l'amyotrophie spinale (SMA) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les recherches en cours devraient montrer si les ARN aident également à lutter contre la maladie d'Alzheimer, certains cancers et l'hypercholestérolémie. Espérons que RG6042 passe également la prochaine phase de test avec brio.
