Un nouveau médicament expérimental contre la maladie de Huntington montre des résultats prometteurs dans les premiers essais cliniques sur patients.
La maladie de Huntington touche environ un homme ou une femme sur 10 000, généralement entre 30 et 50 ans. Cette affection neurodégénérative héréditaire débute souvent par des mouvements involontaires exagérés, appelés chorée. Progressivement, les tremblements deviennent incontrôlables aux bras, jambes et tronc. Parler et avaler s'avèrent difficiles, tandis que des changements comportementaux surviennent : agressivité, démence, psychose ou délire. Les patients finissent par être totalement dépendants. La mort intervient en moyenne 17 ans après les premiers symptômes. À ce jour, aucun traitement ne guérit ni ne ralentit la maladie.
Depuis la découverte en 1993 de la cause génétique – une mutation du gène HTT produisant une protéine huntingtine toxique qui s'agrège dans le cerveau –, l'espoir d'un traitement efficace persiste. Pourtant, le diagnostic reste une sentence fatale. Les médicaments actuels ne soulagent que les symptômes pour préserver la qualité de vie.
Aujourd'hui, une lueur d'espoir renaît. Mes collègues et moi avons testé pour la première fois sur des patients un médicament expérimental ciblant les mécanismes moléculaires de la maladie. Administré précocement, il pourrait la supprimer avant l'apparition des symptômes.
La mutation du gène HTT provoque une expansion anormale de triplets CAG, produisant une chaîne excessive de glutamine dans la protéine huntingtine. Chez les personnes saines, environ 17 répétitions ; chez les patients, souvent plus de 40, accélérant l'apparition des symptômes.
Les personnes à risque (50 % si un parent est atteint) peuvent être testées génétiquement des décennies avant les symptômes, permettant une intervention précoce pour inhiber la production de huntingtine mutante.
Le RG6042 est un oligonucléotide antisens (ASO), une petite molécule complémentaire à l'ARN messager du gène HTT. Elle s'y lie, activant des enzymes qui dégradent l'ARNm, réduisant ainsi la production de huntingtine. Chimiquement modifié pour plus de stabilité, il a été testé chez l'humain dès 2015.
46 patients ont participé à l'étude au Huntington Center de l'Université de la Ruhr à Bochum (où je travaille), à Ulm, Berlin, au Royaume-Uni et au Canada. Objectif principal : sécurité et tolérance. Injecté dans le liquide céphalorachidien (pour franchir la barrière hémato-encéphalique), en 4 doses espacées de 4 semaines, avec groupes dose-réponse et placebo.
Les résultats : réduction de la huntingtine dans le LCR jusqu'à 60 %, dose-dépendante. « Cela confirme que nous agissons au bon endroit », souligne le Pr Carsten Saft, responsable à Bochum. Une étape clé vers un traitement efficace.
Cependant, prudence s'impose. La tolérance est excellente, mais l'effet sur la progression reste à prouver. Des études antérieures et animales suggèrent un bénéfice, mais une réduction excessive risquerait d'affecter la huntingtine saine, dont le rôle exact est méconnu. La phase 2, lancée en 2019, suit 600 patients sur 2 ans, incluant Groningen et Leiden.
Interventions plus ciblées
Critique : RG6042 réduit aussi la huntingtine normale. Pour les pré-symptomatiques, un traitement long terme exige un bilan bénéfices/risques. D'où la recherche d'ASO sélectifs via SNP associés à la mutation, couvrant potentiellement tous les patients.
Wave Life Sciences a développé deux ASO ciblant des SNP spécifiques ; essais cliniques en cours, résultats attendus fin 2020.
Autres approches : ARNi (siARN), comme AMT-130 d'uniQure (essai phase 1 autorisé en 2020 via vecteur viral). Irréversible, mais prometteur si sûr.
Genome editing (CRISPR-Cas9, ZFN) supprime la huntingtine mutante in vitro et chez la souris, mais encore précoce pour l'humain.
Les ASO pionniers offrent un espoir pour d'autres maladies : SMA, SLA déjà traitées ; Alzheimer, cancers, hypercholestérolémie en vue. RG6042 pourrait être approuvé bientôt si phase 2 positive.
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