L'immunothérapie n'a fait son apparition qu'il y a une dizaine d'années, mais a déjà abouti à un prix Nobel. Cette façon révolutionnaire de traiter le cancer stimule le système immunitaire du patient pour détruire les cellules cancéreuses. Cela peut sauver la vie de certains patients, mais d'autres peuvent résister à la thérapie, souffrir de ses effets secondaires et devoir ensuite payer des coûts élevés sans en récolter les bénéfices. En étudiant la réponse à l'immunothérapie au niveau cellulaire, les chercheurs du VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology ouvrent la voie à un traitement plus personnalisé du cancer.
Le cancer est en fait un nom collectif pour un grand nombre de maladies différentes. Chaque patient réagit différemment aux approches thérapeutiques couramment utilisées telles que la radiothérapie et la chimiothérapie. À la fin des années 1800 et au début des années 1900, les premières tentatives dans le monde occidental pour infecter des patients avec des bactéries ou des virus affaiblis pour activer leur mécanisme de défense naturel, le système immunitaire. Les résultats n'étaient pas accablants, mais les scientifiques croyaient toujours que l'activation du système immunitaire pouvait être une stratégie efficace pour lutter contre le cancer. Ils ont continué à s'engager dans la recherche fondamentale sur cette piste.
Depuis, des progrès scientifiques remarquables ont été réalisés, mais ils n'ont que rarement abouti à des traitements anticancéreux universellement applicables. Mais le changement est en marche... "Si cela fonctionne, l'immunothérapie est vraiment formidable", déclare le professeur Diether Lambrechts, chef de groupe au VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology.
En 2018, James P. Allison et Tasuku Honjo ont reçu le prix Nobel de médecine. Allison et Honjo ont chacune examiné une protéine différente et ont découvert que les deux agissent comme un «frein» sur le système immunitaire. Supprimer ce frein et libérer nos cellules immunitaires pour attaquer les tumeurs est connu sous le nom de blocage des points de contrôle immunitaire (ICB). Cela constitue la base d'un type de thérapie immunitaire appelée thérapie de blocage des points de contrôle immunitaire.
Au cours des dernières années, le potentiel de la thérapie ICB a été exploré à travers des centaines d'essais cliniques dans plusieurs types de cancer. Dans de nombreux cas, les essais cliniques ont montré des effets positifs encourageants. Cependant, les résultats étaient également extrêmement variables et imprévisibles, tandis que la résistance, les rechutes et les effets secondaires étaient courants.
Les progrès récents de la technologie à cellule unique ont été un catalyseur important pour comprendre pourquoi certaines personnes réagissent positivement à l'ICB et d'autres non. Grâce à cette technologie, qui permet des études approfondies de cellules vivantes individuelles, les chercheurs du VIB peuvent analyser des échantillons de la tumeur et de son microenvironnement au niveau cellulaire. Par exemple, ils peuvent comparer des cartes détaillées du microenvironnement tumoral avant et pendant la thérapie ICB pour étudier quels biomarqueurs – des signaux qui nous renseignent sur les interactions dynamiques entre le cancer et les cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral – peuvent être déployés pour prédire les résultats de la thérapie.
Pour accélérer les progrès dans ce domaine émergent du traitement du cancer, le VIB a lancé le projet de recherche "Pointillisme" en 2018 dans le cadre du Programme Grands Défis. "L'immunothérapie change vraiment la donne", a déclaré Diether Lambrechts, responsable du projet. « Pour certaines personnes, cela signifie la différence entre la vie et la mort, c'est aussi simple que cela. C'est pourquoi nous voulons acquérir le plus d'informations possible le plus rapidement possible. Notre objectif principal est de pouvoir prédire si les patients répondront au traitement avant de commencer l'immunothérapie. Pour les patients qui ne bénéficient pas de l'immunothérapie, nous voulons utiliser ces informations pour développer des traitements qui peuvent également prolonger leur durée de vie de manière qualitative.'
Dans le projet Pointillism, des études d'immunothérapie ont été sélectionnées pour quatre types de cancer différents afin de compiler une vaste collection de biopsies avant et pendant le traitement des patients. Lambrechts :"Parce que le cancer du sein est le type de cancer le plus courant que nous recherchons, cette étude spécifique a donné les premiers résultats. En collaboration avec le Centre multidisciplinaire du sein de l'UZ Leuven, nous avons utilisé la technologie 'single cell' pour analyser le microenvironnement tumoral de 40 patientes. . cancer du sein à un stade précoce traité par immunothérapie, c'est la première fois qu'un si grand nombre de patientes atteintes d'un cancer du sein sont analysées au niveau cellulaire."
"Les résultats montrent des différences claires entre les patients qui devraient répondre à la thérapie, les soi-disant répondeurs, et les non-répondeurs pour lesquels nous prédisons que la thérapie ne fonctionnera pas. Les différences claires mais subtiles ne seraient pas remarquées avec d'autres En étudiant les différences entre les deux groupes, nous avons pu définir un signal pour une réponse future basée sur des caractéristiques spécifiques de la tumeur et de son microenvironnement, démontrant que nos cartes cellulaires détaillées des changements dans le microenvironnement de la tumeur pendant le traitement donnent des résultats.
Prof. Dr. Jean-Christophe Marine, directeur scientifique du VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology, codirige le projet Pointillism et s'est concentré sur le mélanome, une forme de cancer de la peau. Pendant longtemps, il a été généralement admis que la résistance aux thérapies contre le mélanome était causée uniquement par des changements génétiques – des mutations – dans les cellules cancéreuses. Cependant, des recherches récentes suggèrent que la résistance peut également survenir par des mécanismes non génétiques qui modifient l'expression de certains gènes sans altérer leur ADN. Comment et pourquoi la voie génétique ou non génétique prédomine restait floue, mais une publication récente dans Cancer Cell a levé un coin du voile.
"Nous avons montré que la résistance aux thérapies contre le mélanome n'est pas choisie au hasard, mais prédéterminée", explique le professeur Marine. "La présence d'un type spécifique de cellules, les cellules souches de la crête neurale, conduit à une résistance à la thérapie non génétique plutôt que génétique. Ces cellules souches peuvent littéralement se "reprogrammer" pour échapper à la thérapie. Nous avons réussi à aller plus loin et à identifier la protéine qui favorise l'émergence et la survie de ces cellules souches. En bloquant l'activité de cette protéine, nous avons pu réduire considérablement la résistance non génétique aux médicaments dans les cellules tumorales humaines introduites chez la souris."
"Ces résultats ont des implications cliniques importantes", a ajouté le chercheur postdoctoral Florian Rambow, qui a participé à l'étude. "Non seulement nous avons montré un moyen viable de supprimer la résistance non génétique au traitement du mélanome, mais nous avons également montré que la présence de cellules spécifiques détermine le mécanisme de résistance susceptible de se produire. Cela nous aidera à prédire les voies de résistance chez les patients et développer des thérapies personnalisées."
En 2016, l'équipe VIB du professeur Marine, en collaboration avec des chercheurs de l'Université de Gand et de la KU Leuven, a révélé que la croissance d'un cancer de la peau agressif dépend fortement de la présence d'un gène d'ARN non codant appelé SAMMSON. Les résultats de leurs recherches ont été publiés dans Nature. En 2020, VIB a cofondé Flamingo Therapeutics, une spin-off qui se concentre sur le développement de thérapies innovantes basées sur ces connaissances. COO Floor Stam :« Nous sommes la seule entreprise au monde qui développe ce type de traitement contre le cancer à un stade aussi avancé. Flamingo Tx est une organisation internationale, mais notre lien avec la Belgique et le VIB est très important en raison du savoir-faire. "
Le professeur Lambrechts croit fermement en l'avenir de l'immunothérapie pour le traitement de différents types de cancer et de patients :« L'immunothérapie telle que nous la connaissons n'a commencé qu'il y a 10 ans, mais elle est déjà appliquée à plus de 30 types de cancer. Nous nous sommes concentrés sur seulement deux molécules ciblées jusqu'à présent, et le programme Grands Défis nous aidera à développer des thérapies qui ciblent d'autres molécules. La recherche sur les vaccins anticancéreux est une autre méthode prometteuse basée sur l'immunothérapie pour lutter contre le cancer.
"Nous allons vers une approche personnalisée de la médecine - et pas seulement du cancer - grâce à des avancées technologiques incroyables et à une collaboration profonde entre les centres de recherche, les hôpitaux et les patients. Le projet Pointillism en est un levier important."
