Nos cellules ne se contentent pas de rester en vie en absorbant les nutriments. Le recyclage des déchets cellulaires est tout aussi important. Ce service de nettoyage, appelé autophagie, pourrait être un futur remède contre des maladies comme le cancer et la maladie d'Alzheimer.
« Se manger » est le sens littéral de l'autophagie. Dans ce processus, les parties cellulaires ou les protéines cellulaires qui ne sont plus nécessaires sont transportées vers les lysosomes, les vaisseaux de recyclage de la cellule. L'autophagie est un processus naturel, et tous les animaux et plantes en ont besoin pour garder leurs cellules en bonne santé.
Ces dernières années, l'intérêt pour l'autophagie a explosé. Le nombre d'articles scientifiques sur le phénomène a été multiplié par trente depuis le début du siècle, et la fin n'est pas encore en vue. La raison de ce succès est médicale. Lorsque les scientifiques accélèrent ou ralentissent le processus d'autophagie, ils ne se contentent pas de jouer avec le recyclage des cellules. De nombreuses maladies, telles que le cancer et la maladie d'Alzheimer, semblent être étroitement liées au cannibalisme cellulaire.
Aujourd'hui, les scientifiques mènent de nombreuses recherches sur le recyclage de la décélération des moteurs. «Le grand avantage de ceci est qu'il existe déjà des médicaments qui inhibent l'autophagie», explique Kasper Rouschop, spécialiste de l'autophagie au département de radiologie de l'université de Maastricht. «Ces médicaments sont utilisés depuis des décennies, nous connaissons donc leurs effets secondaires. Cela les rend idéales pour expérimenter. Rou-schop utilise la chloroquine, un médicament antipaludique bien connu, pour inhiber l'autophagie et ainsi supprimer les tumeurs. Il étudie les effets du médicament sur les patients cancéreux et les animaux de laboratoire.
Les tumeurs sont difficiles à traiter car elles contiennent de nombreuses cellules indisciplinées qui ne sont pas sensibles aux thérapies actuelles. «Avec une tumeur à croissance rapide, les nouveaux vaisseaux sanguins ne peuvent pas atteindre toutes les cellules tumorales», explique Rouschop. «En conséquence, de nombreuses cellules deviennent hypoxiques:elles ne reçoivent pas suffisamment d'oxygène et de nutriments. Même avec la chimiothérapie ou la radiothérapie, nous ne pouvons pas détruire ces cellules.'
C'est alors que la chloroquine entre en scène. Après tout, les cellules tumorales hypoxiques dépendent de l'autophagie car elles sont coupées des vaisseaux sanguins qui fournissent les nutriments réguliers. Si Rouschop inhibe cette autophagie avec de la chloroquine, de nombreuses cellules hypoxiques difficiles à traiter mourront. L'irradiation a alors beaucoup plus d'effet. Des études de culture cellulaire indiquent que lorsque l'autophagie est ainsi inhibée, les cellules cancéreuses redeviennent effectivement plus sensibles à la chimiothérapie. Par exemple, des chercheurs de l'Université allemande de Heidelberg ont découvert que les cellules tumorales hypoxiques du pancréas sont beaucoup plus faciles à tuer si elles ont d'abord reçu un traitement à la chloroquine.
De plus, dans les expérimentations animales, les tumeurs tenaces semblent être mieux traitées avec une dose de chloroquine. Et selon Rouschop, la méthode fonctionne aussi pour les gens. Dans une étude exploratoire en 2006, six patients mexicains atteints d'une tumeur au cerveau ont reçu un traitement avec de la chloroquine et trois sans le médicament. Après le traitement à la chloroquine, le premier groupe de patients a survécu environ cinq ans, tandis que le second groupe, qui recevait un traitement régulier, a survécu moins de trois ans. Un résultat prometteur, mais l'échantillon était trop petit pour tirer des conclusions définitives. Rouschop a récemment soumis une demande de subvention pour constituer un échantillon avec un plus grand groupe de patients. Un essai avec des patients atteints d'un cancer du poumon a déjà commencé.
Accélérer le processus
Les chercheurs n'essaient pas seulement de réduire le taux d'autophagie. Dans d'autres conditions, il est préférable de donner un coup de pouce au processus. Cela est particulièrement vrai pour les troubles cérébraux tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson. C'est ce qu'écrit le biologiste cellulaire et psychiatre Ralph Nixon de l'Université de New York dans la revue Nature Medicine. Dans ces troubles dits neurodégénératifs, certaines protéines sont « repliées » de manière incorrecte. En conséquence, ils se balancent inutilisés dans la cellule et restent ensemble. Les déchets s'accumulent ainsi en grande quantité. Les amas de protéines qui en résultent devraient disparaître le plus rapidement possible, mais cela ne se produit pas. Quelque part, le processus d'autophagie tourne mal.
Il est pratiquement établi qu'il existe un lien entre l'autophagie et les troubles cérébraux tels que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. Après tout, des tests ont montré que des souris dont le traitement des déchets dans la cellule était saboté développaient des maladies neurodégénératives à un jeune âge. Si les scientifiques ont donné un coup de main au processus d'autophagie, les maladies du cerveau ne sont apparues que plus tard dans la vie. Dans certains cas, les troubles ne se sont même pas produits du tout.
Et donc la recherche de boosters d'autophagie a commencé, dit Nixon. «Chaque trouble neurodégénératif est caractérisé par différents problèmes dans le processus d'autophagie. C'est pourquoi les symptômes sont toujours différents. Par exemple, il semble que les cellules cérébrales atteintes de la maladie de Parkinson éprouvent des difficultés avec la première étape du processus de recyclage. Les membranes qui renferment les déchets et les transportent vers les lysosomes - les soi-disant autophagosomes - sont difficiles à former.
En conséquence, les caillots de protéines qui s'accumulent dans les cellules du cerveau ne sont pas emportés. Cette accumulation de caillots nocifs empêche la production de dopamine, une substance de signalisation importante dans le cerveau. Le résultat est que les parkinsoniens font des mouvements incontrôlables et souffrent de problèmes mentaux.'
Des efforts attentifs sont déjà déployés dans les laboratoires pour améliorer la première étape du recyclage dans la maladie de Parkinson. Par exemple, Brian Spencer de l'Université de Californie a montré en 2009 comment des souris atteintes de la maladie de Parkinson pouvaient encore fabriquer plus de membranes de déchets. Spencer a activé le gène BECN1 chez les animaux de test, ce qui stimule la production d'autophagosomes. En stimulant BECN1, la quantité de beclin-1 dans la cellule augmente, une protéine qui colle ensemble les matières premières des autophagosomes.
Il a en effet été constaté que les souris atteintes de la maladie de Parkinson formaient une quantité saine de déchets membranaires après le traitement. Et plus important encore :les membranes ont réussi à éliminer les caillots de protéines responsables de la maladie.
La même approche aide également avec la maladie de Huntington, plusieurs études ont montré. Mais avec ce trouble cérébral héréditaire, qui se manifeste généralement avant l'âge de 45 ans, un autre problème se pose. Un problème que beclin-1 ne peut résoudre :les autophagosomes se forment, mais à un rythme beaucoup trop lent. Les membranes flottent simplement dans la cellule. La raison, comme l'a découvert Ana Maria Cuervo de l'Université de Columbia, est que les cellules du cerveau Huntington ne reconnaissent pas leurs déchets.
Harm Kampinga, professeur de biologie cellulaire à l'Université de Groningen, a montré dans des cellules en culture que les caillots protéiques dans la maladie de Huntington peuvent être éliminés plus efficacement avec une procédure relativement simple. Pour ce faire, il a ajouté aux déchets des protéines dites de choc thermique, que la cellule nettoie. Résultat :les autophagosomes reconnaissent désormais les amas de protéines et les transportent toujours vers les lysosomes. Selon Nixon, ce n'est qu'une des nombreuses façons d'améliorer la reconnaissance des déchets.
Et puis il y a la maladie d'Alzheimer. Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer développent des problèmes de mémoire, généralement plus tard dans la vie. Ceux-ci conduisent finalement à la démence. Chez les patients Alzheimer, la dernière étape de l'autophagie tourne mal. Bien que les caillots de protéines atteignent les lysosomes, un défaut de l'enzyme empêche les caillots de se décomposer. Le résultat est que les lysosomes sont surpeuplés. Donc, en théorie, le remède contre la maladie d'Alzheimer est simple :restaurer la fonction enzymatique des lysosomes.
Cette idée n'est pas irréaliste, selon un article publié il y a deux ans dans le magazine Autophagy. Ce n'est pas un hasard si Ralph Nixon lui-même a participé à l'enquête dont parle l'article. Le biologiste cellulaire a désactivé un gène spécifique chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer, de sorte que les caillots de protéines dans les lysosomes ont été en fait décomposés. De plus, les souris ont montré moins de problèmes de mémoire. Nixon a appris aux animaux à avoir peur d'une certaine odeur au moyen de décharges électriques. Seules les souris qui avaient reçu son traitement génique ont été contrariées lorsqu'elles ont senti à nouveau l'odeur. Les souris Alzheimer non traitées sont restées oublieuses.
Effets secondaires
Bien que toutes ces solutions pour les maladies du cerveau et le cancer semblent prometteuses, il faudra un certain temps avant que nous puissions les appliquer de manière standard chez l'homme. C'est ce que dit Patrizia Agostinis, biologiste cellulaire à la KU Leuven et spécialisée en autophagie. «Tout fonctionne bien dans les cellules en culture, mais nous n'avons pas encore étudié tous les effets secondaires possibles d'un tel traitement. Par conséquent, la prudence est recommandée.'
Selon Agostinis, le risque d'effets secondaires est assez élevé. «L'autophagie est une réaction courante de la cellule à son environnement, même chez les personnes en bonne santé. Le processus exerce une influence immédiate sur les processus cellulaires naturels. Le biologiste précise que le régulateur de l'autophagie beclin-1 est lié au gène p53. Ce gène régule, entre autres, la division cellulaire et la réparation de l'ADN. "Si vous allez bricoler avec beclin-1, vous devez très bien savoir comment le patient réagira à ce traitement."
Par exemple, l'effet de la chloroquine, le médicament contre le paludisme que Kasper Rouschop de l'Université de Maastricht utilise pour rendre les tumeurs sensibles aux radiations, n'est pas tout à fait clair, selon Agostinis. Par exemple, des scientifiques de l'Université du Colorado ont découvert l'année dernière que la chloroquine fait plus que simplement bloquer l'autophagie. Les chercheurs ont traité les cellules cancéreuses du sein de deux manières différentes :d'une part avec de la chloroquine et d'autre part avec un autre inhibiteur de l'autophagie. La comparaison a montré que la chloroquine rendait effectivement les cellules tumorales plus sensibles à la chimiothérapie que l'autre inhibiteur, mais aussi que le médicament avait d'autres effets. «Donc, le médicament fonctionne, mais il a de nombreux effets secondaires. Nous appelons un tel médicament une drogue sale », dit Agostinis.
Pour les maladies neurodégénératives comme Alzheimer et Parkinson, seuls des moyens imprécis étaient jusqu'à présent disponibles pour accélérer le traitement des déchets. La rapamycine est la plus couramment utilisée. Ce médicament bloque l'action de mTOR, une protéine qui inhibe l'autophagie. Mais mTOR joue également un rôle important dans d'autres processus cellulaires. La rapamycine est également un médicament sale, qui, comme la chloroquine, a clairement des effets secondaires. Et ceux-ci sont indéniablement nocifs :la rapamycine supprime le système immunitaire, ce qui signifie que les blessures guérissent plus lentement.
Lorsque les méthodes de traitement passent la phase de culture cellulaire et de tests sur animaux, la phase la plus difficile suit :les tests sur l'homme. "Ce sera un défi majeur de mesurer le taux d'autophagie dans les bonnes cellules au bon moment", écrit Beth Levine de l'Université du Texas dans la revue Nature Reviews. «Parce qu'il n'existe actuellement aucun moyen d'étudier l'autophagie en direct dans les cellules cérébrales humaines. Les traitements seront donc difficiles à tester chez l'homme. Nous devons d'abord trouver une solution appropriée à cette lacune. Ce n'est qu'alors que nous pourrons essayer de guérir les maladies d'Alzheimer, de Parkinson et de Huntington avec l'autophagie. ?
