Nos cellules ne se contentent pas d'absorber des nutriments pour survivre : le recyclage de leurs déchets est tout aussi crucial. Ce mécanisme de nettoyage, appelé autophagie, pourrait révolutionner les traitements du cancer et de la maladie d'Alzheimer.
« Se manger soi-même » est la traduction littérale de l'autophagie. Dans ce processus naturel, les parties cellulaires ou protéines inutiles sont acheminées vers les lysosomes, les organites de recyclage. Tous les animaux et plantes en dépendent pour maintenir la santé de leurs cellules.
Ces dernières années, l'intérêt pour l'autophagie a explosé. Le nombre d'articles scientifiques a été multiplié par trente depuis 2000. Cette effervescence est médicale : moduler l'autophagie influence de nombreuses maladies comme le cancer et Alzheimer, liées à ce « cannibalisme » cellulaire.
Les chercheurs étudient activement l'inhibition ou l'accélération de l'autophagie. « Le principal avantage est l'existence de médicaments inhibiteurs déjà connus, avec des effets secondaires bien documentés », explique Kasper Rouschop, spécialiste de l'autophagie au département de radiologie de l'université de Maastricht. Il utilise la chloroquine, un antipaludique, pour bloquer l'autophagie et sensibiliser les tumeurs aux traitements, chez des patients cancéreux et en modèles animaux.
Les tumeurs sont résistantes car elles abritent des cellules hypoxiques, mal irriguées par les vaisseaux sanguins. « Ces cellules dépendent de l'autophagie pour survivre sans nutriments », précise Rouschop. Bloquer ce processus avec la chloroquine les rend vulnérables à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Des études in vitro, comme celles de l'université de Heidelberg sur le cancer du pancréas, confirment cette sensibilité accrue.
Chez l'animal, les tumeurs réagissent mieux à la chloroquine. Chez l'humain, une petite étude mexicaine de 2006 sur des tumeurs cérébrales montre une survie prolongée (5 ans vs 3 ans). Rouschop prépare un essai plus large, dont un déjà lancé pour le cancer du poumon.
Accélérer le processus
Pour les maladies neurodégénératives comme Alzheimer, Huntington ou Parkinson, stimuler l'autophagie est prometteur. Selon Ralph Nixon (New York University), dans Nature Medicine, des protéines mal repliées s'accumulent, bloquant le nettoyage autophagique.
Des souris génétiquement modifiées développent précocement ces maladies si l'autophagie est altérée ; la stimuler retarde ou prévient les symptômes.
Chaque maladie cible une étape spécifique. Pour Parkinson, la formation d'autophagosomes est défaillante, entraînant un déficit en dopamine. Brian Spencer (Université de Californie) a activé le gène BECN1 chez des souris, boostant la production de beclin-1 et éliminant les agrégats protéiques.
Pour Huntington, les autophagosomes se forment mais ne reconnaissent pas les déchets. Ana Maria Cuervo (Columbia) et Harm Kampinga (Groningen) proposent des protéines de choc thermique pour améliorer cette reconnaissance.
Pour Alzheimer, les lysosomes sont surchargés par un défaut enzymatique. Nixon a restauré cette fonction chez des souris, améliorant la mémoire.
Effets secondaires
Malgré ces avancées, la clinicienne reste prudente, avertit Patrizia Agostinis (KU Leuven). « L'autophagie influence de nombreux processus cellulaires ; les effets secondaires doivent être évalués. » La chloroquine ou la rapamycine sont des « médicaments sales » aux impacts multiples.
Les essais humains poseront des défis, comme mesurer l'autophagie in vivo dans le cerveau, note Beth Levine (Texas). Des solutions précises sont nécessaires avant des thérapies standards.
