Le virus de la grippe est un cas particulier. Contrairement à d'autres maladies infectieuses, telles que la varicelle et la rougeole, les adultes ont une réponse immunitaire plus faible que les enfants. Comment se fait-il ?
Les enfants ne sont pas loin derrière en matière de maladies infectieuses. Ils passent leur journée à l'école, où ils peuvent attraper beaucoup de virus et de bactéries, mais ils n'ont pas encore le répertoire d'anticorps que leurs parents ont construit au cours de leur vie. Il vaut donc mieux être un adulte pour la plupart des infections, de la varicelle à la rougeole.
La grippe est une autre histoire. Des études sur la pandémie de grippe de 2009 ont montré que l'immunité à la grippe saisonnière courante culmine chez les jeunes enfants, diminue chez les personnes d'âge moyen et augmente à nouveau chez les personnes âgées. Les adultes peuvent être plus exposés à la maladie tout au long de leur vie, sauf pour le groupe le plus âgé, ils ont une réponse immunitaire plus faible pour une raison ou une autre.
Cette observation remarquable fait naturellement réfléchir les biologistes. Comprendre une infection grippale est loin d'être facile, mais nous apprenons progressivement, grâce à des modèles mathématiques qui simulent le système immunitaire. Ces modèles nous permettent d'étudier comment les expositions passées aux virus de la grippe peuvent influencer nos réponses immunitaires ultérieures à de nouvelles infections, et comment le niveau de protection peut changer avec l'âge.
De cette façon, nous démêlons lentement les processus qui façonnent notre système immunitaire contre la grippe. Les connaissances acquises apportent également un nouveau soutien à une curieuse hypothèse – conçue pour la première fois il y a plus de 50 ans et connue sous le nom de péché originel antigénique – sur la raison pour laquelle la réponse du corps à la grippe met l'accent sur les virus infantiles. Ces informations nous aident à comprendre pourquoi certaines populations ont souffert de manière si inattendue des épidémies passées et peuvent servir à mieux sélectionner de nouvelles souches pour les futurs vaccins.
Jusqu'à aujourd'hui, la plupart des modèles mathématiques de notre système immunitaire n'examinaient pas la réponse de l'organisme au virus de la grippe, car cette infection est si difficile à simuler. Au lieu de cela, l'accent a été mis sur des virus comme la rougeole, qui changent si peu qu'ils déclenchent une immunité à vie. Lorsqu'une personne se remet de la rougeole ou est vaccinée contre la rougeole, le système immunitaire reconnaît les protéines à la surface du virus, fabrique des anticorps contre elles et concentre son attention sur ces protéines, appelées antigènes, pour neutraliser les envahisseurs ultérieurs.
Si les gens ont un certain risque de contracter la rougeole chaque année, on peut s'attendre à ce que le système immunitaire (mesuré par les anticorps dans le sang) augmente progressivement au fil des ans - comme l'ont montré plusieurs études en laboratoire dans différents groupes d'âge. Une façon de tester une telle explication consiste à utiliser un modèle mathématique, qui nous permet d'étudier les effets de processus biologiques qu'il serait difficile, voire contraire à l'éthique, de reproduire dans des expériences réelles. Par exemple, nous pouvons voir comment une infection affecte l'immunité d'une population sans infecter intentionnellement des personnes.
Dans le modèle épidémique le plus simple, une population est divisée en trois parties :les personnes sensibles à une infection, les personnes qui sont tombées malades et celles qui se sont remises de la maladie et sont donc immunisées contre celle-ci. L'épidémiologiste Roy M. Anderson, le zoologiste Robert M. May et ses collègues ont utilisé de tels modèles dans les années 1980 pour étudier la répartition par âge de l'immunité dans des maladies telles que la rougeole. Bien que le modèle présente le schéma général en trois parties, ils ont constaté qu'en réalité les défenses augmentaient plus rapidement dans les groupes d'âge plus jeunes. Peut-être était-ce parce que les enfants avaient plus de contacts avec les autres (et donc plus d'expositions aux agents pathogènes) que les personnes des groupes d'âge plus âgés ? Les chercheurs ont testé cette théorie en incluant cette variation dans leur modèle. En effet, s'ils donnaient aux enfants un risque d'infection plus élevé, il était possible de recréer les changements observés de l'immunité selon l'âge.
Malheureusement, avec la grippe, ce n'est pas si simple. Les virus de la grippe mutent rapidement, ce qui signifie que leurs antigènes peuvent varier d'une année à l'autre, contrairement au virus de la rougeole. En conséquence, le corps peut avoir des difficultés à reconnaître une nouvelle souche. C'est pourquoi les vaccins contre la grippe nécessitent une mise à jour toutes les quelques années.
Lorsque j'ai remarqué pour la première fois le modèle remarquable de défense contre la grippe dans les données de 2009, avec une immunité réduite chez les personnes d'âge moyen, je me suis demandé si le taux rapide de mutation du virus de la grippe - ainsi que les contacts sociaux intenses entre les enfants - pouvaient être une explication. Étant donné que les jeunes sont exposés à de nombreuses infections, ils développent souvent une bonne immunité durable contre la plupart des virus qui ont circulé pendant leur enfance. Dans le cas de la grippe, les enfants développent des anticorps contre les antigènes des virus grippaux spécifiques qu'ils rencontrent à ce moment-là, tout comme pour la rougeole.
En sortant de l'école, les gens rencontrent en moyenne moins de monde et attrapent donc moins régulièrement la grippe. Ce changement d'exposition signifie que les adultes comptent sur les anticorps qu'ils ont accumulés dans leur enfance pour de nouvelles attaques. Mais comme les virus de la grippe changent avec le temps, leurs « anciens » anticorps seront moins efficaces pour reconnaître les nouvelles souches. Par conséquent, on peut s'attendre à ce que le niveau de protection naturelle diminue chez les adultes d'âge moyen. L'augmentation ultérieure de l'immunité chez les personnes âgées peut à son tour s'expliquer par le fait qu'elles se font vacciner contre la grippe plus souvent que les adultes plus jeunes, ce qui maintient leurs anticorps à jour.
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Le mécanisme derrière le mystère
Lorsque le corps humain surmonte un virus, le système immunitaire peut généralement fournir une protection à vie contre de futures infections par le même agent pathogène. Par conséquent, les adultes sont normalement mieux protégés que les enfants et tombent moins souvent malades. Mais ce n'est pas le cas avec la grippe. L'immunité se développe pendant l'enfance, comme prévu, mais à l'âge moyen, les gens deviennent plus vulnérables. Une explication possible est que le système immunitaire développe une sorte d'angle mort dans la grippe, où notre corps s'attend à ce que les infections ultérieures du virus en évolution rapide ressemblent à la précédente. Parce que le système immunitaire maintient la réponse la plus forte à ce qui est essentiellement des menaces datées, il a plus de difficulté à surmonter les infections ultérieures.
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Au moins c'était la théorie. Mais comment les tester ? Parce que la grippe est si variable, il est beaucoup plus difficile de construire un modèle mathématique pour elle que pour la rougeole. Même si une personne est immunisée contre une souche, elle peut n'être que partiellement immunisée contre une autre souche et complètement sensible à une troisième. Afin d'étudier l'immunité, nous avons donc dû savoir exactement à quelle combinaison de souches grippales les personnes étaient exposées et dans quel ordre.
Avec Julia Gog, alors mon superviseur à l'Université de Cambridge, j'ai essayé de rendre gérables les énormes quantités d'historiques d'infections possibles par individu. Nous avons réalisé que si les individus avaient une certaine probabilité d'attraper la grippe chaque année, les possibilités d'être exposés à deux souches quelconques devraient être indépendantes l'une de l'autre. En d'autres termes, l'exposition à la souche A ne devrait pas affecter la probabilité d'être exposé à la souche B. Cela a facilité la reconstruction des combinaisons possibles d'infections chez un individu.
Mais nos premiers résultats n'ont pas été à la hauteur de nos attentes. Le modèle affirmait obstinément qu'une personne exposée à une souche était juste plus susceptible de contracter une autre souche de grippe par la suite. C'était comme si le modèle disait qu'être frappé par la foudre rendait plus susceptible d'attraper la grippe - une conclusion absolument absurde.
La raison s'est avérée simple :nous n'avions pas pris en compte l'âge des personnes. Étant donné que les infections surviennent à un rythme assez constant, une personne est plus susceptible de contracter au moins une infection en vieillissant. Une personne âgée est également plus susceptible d'avoir été exposée à une deuxième souche grippale.
Avec un nouveau modèle, nous avons commencé à simuler l'évolution des défenses de l'organisme contre la grippe au fil du temps. L'objectif était de collecter des données que nous pourrions tester par rapport à des modèles réels. Avec la mutation du virus au fil des ans, nous avons supposé que le risque d'infection dans chaque groupe d'âge dépendait du nombre de contacts sociaux entre et au sein des différents groupes d'âge, comme le montrent les études de population.
Même avec ces changements, notre modèle, qui a émis l'hypothèse que la baisse de l'immunité chez les personnes d'âge moyen était due à une moindre exposition, n'a pas été en mesure de reconstituer le déclin réel. Cela a montré que les enfants développent une immunité plus forte que les adultes, mais là où le véritable déclin des anticorps semble commencer entre cinq et dix ans, dans notre modèle, le déclin s'est produit entre 15 et 20 ans, après que les gens aient quitté l'école.
Tout en essayant de comprendre le schéma de l'âge de la grippe, j'ai parlé à de nombreuses personnes du problème plus large de la modélisation de l'immunité dans un modèle. En particulier, j'ai parlé à Andrea Graham, immunologiste à l'Université de Princeton, qui m'a enseigné le concept de péché originel antigénique. Je me suis demandé si cette hypothèse pouvait aider notre modèle à produire des résultats plus réalistes et, puisque l'idée était controversée, si son incorporation pouvait ou non démontrer sa plausibilité.
Comme le concept biblique, le péché originel antigénique est l'histoire de la première rencontre entre un être naïf (le système immunitaire) et une menace dangereuse (un agent pathogène). Dans la version immunologique, le corps est tellement caractérisé par sa première contre-attaque réussie contre un virus de la grippe que chaque infection ultérieure réactive ces anticorps originaux. Le corps fabrique ces anticorps même lorsqu'il rencontre un agent pathogène avec un ensemble d'antigènes légèrement différent, empêchant notre système immunitaire de faire le stock d'autres anticorps qui peuvent combattre l'infection plus efficacement.
Le virologue Thomas Francis Jr. a rencontré le problème pour la première fois en 1947. Malgré un important programme de vaccination l'année précédente, des étudiants de l'Université du Michigan étaient tombés malades d'une nouvelle souche de grippe apparentée. Lorsque Francis a comparé l'immunité contre la souche vaccinale avec la défense contre le nouveau virus, il a découvert que les étudiants avaient des anticorps capables de combattre efficacement la souche vaccinale, mais pas le virus qu'ils ont contracté un an plus tard.
Francis soupçonne que le système immunitaire ne développe pas d'anticorps pour chaque nouveau virus qu'il rencontre, mais reproduit plutôt la même réponse pour des virus similaires qu'il connaît déjà. En bref, les souches précédentes et l'ordre dans lequel les gens les contractent peuvent être très importants pour déterminer dans quelle mesure une personne peut gérer les épidémies ultérieures du virus de la grippe en constante évolution. Francis a appelé le phénomène "péché antigénique originel" - peut-être, comme l'épidémiologiste David Morens et ses collègues l'ont suggéré plus tard, "par révérence religieuse pour la beauté de la science, ou pour le plaisir diabolique procuré par les pauses martini qu'il adorait".
Au cours des années 1960 et 1970, les chercheurs ont trouvé plus de preuves du péché antigénique originel chez les humains et d'autres animaux, tandis que dans les années suivantes, d'autres études ont remis en question son existence. En 2008, des chercheurs de l'Université Emory et leurs collègues ont examiné les niveaux d'anticorps chez des volontaires qui avaient reçu le vaccin contre la grippe. Ils ont constaté que leur système immunitaire pouvait lutter efficacement contre la souche virale du vaccin et ont conclu que le péché antigénique originel "ne semble pas être courant chez les adultes normaux et en bonne santé qui reçoivent un vaccin contre la grippe". Un groupe de l'Université Emory a découvert, dirigé par l'immunologiste Joshy Jacob, qu'une infection complète chez la souris par un virus grippal vivant - par rapport à un virus inactif comme dans un vaccin - pourrait entraver les réponses immunitaires pour les souches à venir, suggérant à nouveau que le péché originel antigénique joue un rôle important lors d'infections grippales naturelles.
Jacob et ses collègues ont lié le péché originel antigénique aux cellules B mémoire. Ces cellules font partie du système immunitaire :lors d'une infection, elles sont programmées pour reconnaître une menace spécifique et produire des anticorps contre celle-ci. Certaines cellules B mémoire restent dans le corps après la maladie, prêtes à cracher plus d'anticorps si la même menace revenait. Selon Jacob et ses collègues, les infections par des virus vivants de la grippe peuvent déclencher l'action des cellules mémoire existantes plutôt que de créer de nouvelles cellules mémoire B. Si vous avez attrapé la grippe l'année dernière et attrapé un virus légèrement différent cette année, parce que les cellules de mémoire B ont déjà vu le virus similaire l'année dernière, elles peuvent se débarrasser de la grippe avant que le corps n'ait le temps de fabriquer de nouvelles cellules de mémoire B développer qui peut cibler spécifiquement la tribu de cette année – et ainsi mieux s'en souvenir. Il semble que le système immunitaire repose davantage sur le renforcement des anciennes défenses que sur la génération de nouvelles, surtout si l'ancienne stratégie fonctionne raisonnablement bien et est plus rapide.
Lors des dernières étapes de ma thèse, nous avons adapté notre modèle pour simuler le péché antigénique originel. Cette fois, la baisse caractéristique de l'immunité est apparue dans notre simulation lorsqu'elle s'est réellement produite, après environ sept ans, lorsque les gens sont assez âgés pour avoir contracté au moins une infection grippale. Dès lors, notre modèle a suggéré que les infections antérieures ralentissaient la production d'anticorps efficaces. On ne sait pas encore tout à fait ce qui cause l'augmentation de l'immunité dans le groupe le plus âgé. Cela peut être le résultat, en partie, de l'augmentation du taux de vaccination dans cette population, ou peut-être que les individus ont vécu si longtemps que les antigènes des nouvelles souches grippales auxquelles ils sont exposés sont si différents que le système immunitaire ne peut plus les confondre. avec des virus depuis leur enfance. Dans tous les cas, nos résultats suggèrent que le péché originel antigénique est responsable des défenses remarquablement fortes chez les jeunes, plutôt que le nombre de contacts sociaux (et donc les chances d'exposition).
Maintenant que nous étions convaincus que le péché antigénique originel peut façonner le profil immunitaire d'une population entière, nous avons voulu déterminer s'il pouvait également influencer la taille d'une épidémie. Dans certaines simulations, notre modèle a créé des épidémies majeures, même si le nouveau virus n'était pas particulièrement différent de la souche de l'année précédente. Il semblait que le péché antigénique originel laissait des lacunes dans l'immunité de certains groupes d'âge :leur système immunitaire avait fabriqué les mauvais anticorps en réponse à la nouvelle infection.
La meilleure preuve historique à l'appui de cette idée est venue de 1951, lorsque la grippe a balayé la ville anglaise de Liverpool dans une vague plus rapide et plus meurtrière que la tristement célèbre pandémie de grippe espagnole de 1918. Même les deux pandémies de grippe ultérieures de 1957 et 1968 se sont avérées être tout le contraire. Pourtant, on ne sait pas ce qui a rendu l'épidémie si grave.
L'explication la plus logique était que la souche de 1951 devait être très différente de celle qui circulait dans les années 1950 et que, par conséquent, le système immunitaire de la plupart des gens n'avait aucune réponse efficace au virus. Mais il y avait peu de preuves de cela. Plus remarquable encore, la taille de l'épidémie au Royaume-Uni et au-delà différait selon le lieu. Certains endroits, comme l'Angleterre (en particulier Liverpool) et le Pays de Galles, ont été durement touchés, tandis que dans d'autres endroits, comme les États-Unis, le taux de mortalité différait peu des années précédentes. Plus récemment, le Royaume-Uni a connu de graves épidémies de grippe en 1990 et 2000, encore une fois avec peu de preuves que le virus était remarquablement différent au cours de ces années.
Notre modèle mathématique a pu recréer des conditions similaires à celles des épidémies de grippe de 1951, 1990 et 2000. Lorsque le péché antigénique originel était supposé émerger, l'ordre dans lequel différentes souches de grippe rendaient malade un groupe d'âge particulier pouvait contrôler la façon dont le groupe les membres pourraient faire face à de futures infections grippales. En d'autres termes, en ce qui concerne la grippe, chaque emplacement géographique peut avoir son propre profil immunitaire unique, subtilement différent de ses voisins, avec des "angles morts" uniques dans l'immunité. Des épidémies violentes comme celle de Liverpool peuvent avoir été causées par de tels angles morts, dont d'autres régions manquaient en raison d'avoir connu différents péchés originels antigéniques.
La recherche sur l'immunité contre la grippe se concentre souvent sur des questions spécifiques, telles que l'efficacité d'un vaccin spécifique ou la taille d'une épidémie au cours d'une année donnée. Mais ces problèmes ne sont qu'une partie d'une question beaucoup plus vaste :comment développer et maintenir une immunité contre la grippe et d'autres virus qui modifient leur composition antigénique au fil du temps - et pouvons-nous utiliser ces informations pour développer de meilleurs vaccins ?
Des projets comme FluScape dans le sud de la Chine, qui étudie la propagation de la grippe, commencent à s'attaquer au problème. Une analyse préliminaire, publiée en 2012 par Justin Lessler de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health et ses collègues, suggère que le concept de péché originel antigénique pourrait devoir être affiné. Au lieu que la réponse immunitaire soit dictée uniquement par la première souche rencontrée par un individu, les chercheurs ont trouvé des preuves que l'immunité suit une hiérarchie. Ils pensent que la première souche avec laquelle une personne est infectée obtient la "fonction" la plus élevée dans la réponse immunitaire, après quoi la souche suivante génère une réponse légèrement plus faible, suivie d'une réponse encore plus faible à la troisième souche. Une telle hiérarchie ne s'appliquerait qu'aux virus très variables, comme le virus de la grippe.
Étant donné que FluScape fonctionne avec des échantillons de sang prélevés récemment, Lessler et ses collègues n'ont pas été en mesure d'étudier l'évolution des niveaux d'anticorps au fil du temps. Cependant, en août 2013, des chercheurs de l'école de médecine Icahn du mont Sinaï ont examiné une série d'échantillons de sang prélevés sur 40 personnes de plus de 20 ans. Leur résultat conforte l'idée de hiérarchie antigénique :chaque nouvelle infection grippale augmentait le niveau des anticorps contre les souches précédemment rencontrées. En conséquence, les individus avaient une réponse immunitaire plus forte aux virus rencontrés plus tôt dans la vie qu'à ceux rencontrés plus tard.
Au cours des dernières années, j'ai travaillé avec l'équipe FluScape pour explorer les tendances dans les nouvelles données en provenance de Chine. L'un des avantages d'un tel travail pourrait être qu'il nous aide à déterminer quelles souches devraient figurer dans le vaccin contre la grippe de l'année prochaine - une décision prise des mois à l'avance. Avec de nouveaux modèles et de meilleures données, nous commençons lentement à trouver des moyens de démêler la façon dont les individus et les populations développent une immunité contre la grippe. Et si le passé nous a appris quelque chose, nous sommes sûrs de rencontrer d'autres surprises en cours de route.
