Alors que les traitements anticancéreux classiques attaquent directement les tumeurs, l'immunothérapie tente de stimuler le système de défense de l'organisme contre les tissus malins.
L'idée que le système immunitaire pourrait contenir le cancer n'est pas nouvelle. Des tentatives de déploiement du système de défense de l'organisme contre les tumeurs malignes ont été faites il y a plus de cent ans. William Coley, alors chirurgien au New York Cancer Hospital, a tenté d'utiliser à cette fin des bactéries tuées par la chaleur. Coley a noté que certains patients vivaient plus longtemps après avoir développé une infection après une intervention chirurgicale pour enlever une tumeur. Il en vint ainsi à l'hypothèse que le système de défense mobilisé contre l'infection pouvait aussi s'attaquer à la tumeur.
Au cours des décennies suivantes, la recherche a révélé beaucoup de choses sur les cellules qui rendent possible ce système de protection, ainsi que sur les médiateurs chimiques et les interrupteurs moléculaires qui le contrôlent avec précision. Les chercheurs ont découvert comment le système immunitaire est rapidement mobilisé pour détecter des agents pathogènes infectieux potentiellement dangereux, tels que des bactéries et des virus. Tout aussi important, les chercheurs ont détaillé les nombreux déclencheurs qui signalent au système immunitaire de modérer sa réponse afin qu'il ne détruise pas trop de tissus sains. Cela leur a permis de comprendre en détail comment le système immunitaire réagit au cancer et comment il est affecté par le cancer.
Le premier niveau de défense contre les agents pathogènes consiste en une réponse générale contre les bactéries et les virus. Cette réponse est coordonnée par les globules blancs, en particulier les neutrophiles et les monocytes. Ces cellules font partie de ce que nous appelons le système immunitaire inné. Leur travail consiste à reconnaître certains aspects de l'anatomie moléculaire communs à toutes les bactéries et à tous les virus, tels que des parties de leurs parois externes ou des anomalies dans la structure de leur ADN et de leur ARN qui sont différentes de ce que l'on trouve normalement dans les organismes supérieurs. Bien que ces globules blancs ne ciblent pas d'espèces ou de protéines spécifiques, ils parviennent toujours à détruire de nombreux envahisseurs microbiologiques et à générer des fragments moléculaires - appelés antigènes - que d'autres acteurs du système immunitaire perçoivent comme étrangers.
Le système immunitaire devrait être capable de reconnaître les cellules malignes. Pourtant, il échoue souvent pour diverses raisons
Les cellules responsables du deuxième niveau de défense, le système immunitaire adaptatif, voient dans ces antigènes le point de départ d'une réponse beaucoup plus ciblée. Une réponse qui, en cas de succès, forme une mémoire vivante dans laquelle les envahisseurs microbiens sont stockés afin qu'ils puissent être facilement détruits à l'avenir. Deux types différents de cellules – les lymphocytes T et les lymphocytes B – sont au cœur de cette réponse adaptative. Il existe plusieurs types de lymphocytes T, mais ils proviennent tous de précurseurs fabriqués dans le thymus, un petit organe situé au centre de la poitrine juste au-dessus du cœur. Les cellules B sont produites dans la moelle osseuse et forment les molécules d'anticorps. Les anticorps et certaines molécules des cellules T ciblent des antigènes spécifiques, permettant au système immunitaire de cibler et de détruire les bactéries et les cellules infectées qui portent ces antigènes à leur surface.
Bien sûr, les cancers ne sont pas des infections. Ils surviennent lorsque les propres cellules du corps subissent certains changements génétiques et autres. Le système immunitaire devrait en effet être capable de reconnaître les cellules malignes, car elles présentent des fragments moléculaires anormaux qui doivent sembler étrangers aux cellules T et B. Pourtant, il échoue souvent à agir efficacement contre les cancers pour diverses raisons. Pendant des années, des efforts ont été faits pour renforcer la réponse, avec plus ou moins de succès. Les approches récentes, plus systématiquement couronnées de succès, suivent une voie différente. Il semble maintenant que les cancers interagissent parfois avec les mécanismes d'arrêt du système immunitaire et inhibent activement la réponse immunitaire contre les cellules malignes. La nouvelle approche vise à faire taire ces freins.
Vérifier et peser
Le médicament expérimental qui a sauvé la vie de Shirley correspond à ce nouveau point de vue. Cela résulte de la recherche sur la protéine CTLA-4. Celui-ci est présent dans de nombreux types de lymphocytes T, mais ne devient actif qu'après que certains lymphocytes T aient reconnu leur cible et aient reçu le feu vert d'autres molécules. Une fois activé, CTLA-4 interagit avec un certain nombre d'autres protéines comme une série de freins moléculaires ou de points de contrôle qui empêchent le système immunitaire de devenir trop destructeur.
On voit que ces points de contrôle sont nécessaires chez les animaux qui n'en ont pas. Les souris qui ont été génétiquement modifiées pour ne pas avoir la protéine CTLA-4 meurent trois à quatre semaines après la naissance. Parce que rien n'arrête l'escalade de la réponse immunitaire, les lymphocytes T activés infiltrent tous les organes du corps. Les organes sont complètement détruits. Cette découverte, publiée en 1995, a montré qu'un manque permanent de cette seule molécule peut conduire à une réaction auto-immune destructrice.
Cette même année, James Allison, alors à l'université de Californie à Berkeley, a émis l'hypothèse que si le frein moléculaire CTLA-4 pouvait être temporairement désactivé, le système immunitaire serait capable de lancer une attaque plus puissante contre les cellules cancéreuses et ainsi peut réduire les tumeurs. Allison et ses collègues ont voulu tester l'hypothèse en introduisant un anticorps synthétiquement conçu chez des souris qui bloque l'activité de CTLA-4.
Pour un grand nombre de tumeurs, l'immunothérapie peut devenir un traitement possible, en complément de la chimiothérapie et de la radiothérapie
Il était clair que le blocage de CTLA-4 entraînait la régression de plusieurs types de tumeurs, dont le cancer du côlon et le sarcome, transplantées chez les animaux de test. Dans d'autres essais, les mélanomes ont considérablement diminué lorsque les souris ont été traitées avec l'anticorps bloquant CTLA-4 et avec un vaccin expérimental - fabriqué à partir de cellules de mélanome modifiées - conçu pour déclencher une attaque immunitaire ciblant spécifiquement ce cancer.
L'étape suivante consistait à appliquer cette approche, décrite techniquement comme bloquant immunologiquement un point de contrôle, à l'homme. Allison a trouvé un partenaire volontaire dans la société de biotechnologie Medarex, qui appartient à la société pharmaceutique Bristol Myers Squibb. Cela a développé une version entièrement humaine d'un anticorps bloquant DTLA-4 (initialement appelé MDX-010 et maintenant connu sous le nom d'ipilimumab). Allison a commencé des essais cliniques avec des patients atteints de cancers avancés qui n'avaient pas répondu aux autres thérapies.
Même dès le premier essai, et plus tard lors d'essais ultérieurs, un certain nombre de patients ont montré une régression tumorale marquée. Pourtant, il s'est avéré que d'autres tests n'ont pas donné les mêmes résultats. Les chercheurs ont appris qu'en ce qui concerne l'immunothérapie, la manière classique de vérifier si un traitement contre le cancer est efficace ou non peut être trompeuse.
Mesurer le succès
Les oncologues peuvent généralement dire assez rapidement dans quelle mesure un patient répond à un traitement anticancéreux classique. Pour cela, nous utilisons la technologie de l'imagerie médicale - CT scans (tomodensitométrie), PET scans (tomographie par émission de positrons) ou MR scans (imagerie par résonance magnétique). Nous utilisons ces techniques pour enregistrer la taille d'une tumeur juste avant le début du traitement et environ six semaines plus tard. Si la croissance des tumeurs malignes ralentit considérablement, on peut continuer le traitement car il semble avoir un effet. Sinon, nous pouvons envisager un traitement alternatif ou interrompre le traitement.
Lors de l'application de l'immunothérapie, prendre de telles décisions n'est pas si facile. Tout d'abord, nous devons donner au système immunitaire plus de temps pour s'activer. Par conséquent, une deuxième mesure de la taille de la tumeur n'est effectuée que 12 semaines après le début du traitement. Même en tenant compte des six semaines supplémentaires d'observation et de traitement, les résultats des tests de blocage CTLA-4 se sont avérés déroutants. Les scanners de certains patients ont montré une nette amélioration, tandis que ceux d'autres ont montré que des tumeurs préexistantes avaient grossi ou même que de nouvelles tumeurs s'étaient formées. Et pourtant, certains patients avec des tumeurs élargies se sentaient mieux.
Nous voyons maintenant deux explications possibles au fait que les tumeurs peuvent grossir après l'immunothérapie :soit le traitement ne fonctionne pas, soit la croissance maligne a été favorisée par un grand nombre de lymphocytes T ou d'autres cellules immunitaires. Autrement dit, des tumeurs plus grosses peuvent – paradoxalement – indiquer que le traitement fonctionne :il suffit d'attendre encore un peu pour voir la croissance ralentir. Comme il est si difficile de mesurer les progrès au cours de l'immunothérapie, les chercheurs testant l'action de l'ipilimumab utilisent désormais l'évaluation simple et importante de la durée de vie des patients. Cela semble être le point final le plus approprié pour leurs analyses.
Les résultats des études cliniques les plus récentes montrent qu'un peu plus de vingt pour cent des patients atteints de mélanome métastatique traités par ipilimumab contrôlent la maladie à long terme et restent en vie plus de trois ans après le début du traitement. Ceci est important, car avant que de nouveaux médicaments comme l'ipilimumab ne soient développés, l'espérance de vie moyenne des patients atteints de mélanome métastatique était de sept à huit mois. Certains des premiers patients à recevoir le médicament, comme Shirley, vivent maintenant depuis plus de cinq ans depuis le début du traitement.
Entre-temps, les recherches sur le PD-1, une seconde molécule qui inhibe le système immunitaire, progressent également. PD-1 est situé à la surface de nombreuses cellules T. Lorsqu'il est lié à certaines autres molécules, PD-1 force les cellules sur lesquelles il réside à s'autodétruire - un processus normal qui, comme la protéine CTLA-4 étroitement apparentée, déclenche une réponse immunitaire continue pour être arrêté en toute sécurité. Cependant, certaines cellules tumorales ont évolué de telle manière que pour se défendre, elles enduisent leurs surfaces de molécules qui trompent les protéines PD-1 sur les lymphocytes T, initiant trop rapidement le processus d'autodestruction. En conséquence, toute cellule T qui attaque une cellule cancéreuse reçoit un signal pour se détruire à la place. Cet exemple frappant n'est qu'une des nombreuses façons dont les tumeurs peuvent empêcher le système immunitaire de fonctionner efficacement.
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Drogue
Les sociétés pharmaceutiques Merck, MedImmune et Genentech ont chacune développé des anticorps qui empêchent divers types de tumeurs d'induire PD-1 pour forcer les lymphocytes T à se suicider. Des essais cliniques récents montrent que ces substances expérimentales entraînent de longues périodes de rémission, parfois même des années, chez plus de 30 % des patients atteints de mélanome. Cela s'applique également à un petit nombre de patients pour lesquels un traitement antérieur par ipilimumab n'avait pas été efficace. Plusieurs de mes collègues du Memorial Sloan Kettering et des collaborateurs de nombreux autres centres de recherche ont testé les agents bloquants PD-1 chez des patients atteints de certains types de cancer du poumon. Une régression à long terme a été observée chez plus de vingt pour cent des participants à cette étude.
Les résultats dans le cancer du poumon, rapportés en novembre 2013, semblent représenter un tournant important pour l'immunothérapie. Les cliniciens sceptiques ne peuvent plus soutenir que la nouvelle approche n'a de sens que pour un nombre limité de types de tumeurs spécifiques, tels que le mélanome et le cancer du rein. Ces deux formes se sont précédemment révélées particulièrement sensibles aux traitements basés sur l'immunothérapie. Cette thérapie semble désormais également efficace contre un plus large éventail de cancers. Il n'est pas improbable que la nouvelle approche soit bientôt ajoutée à la chimiothérapie et à la radiothérapie pour un grand nombre de tumeurs.
Comme c'est le cas avec la plupart des traitements contre le cancer, l'immunothérapie a également un certain nombre d'effets secondaires. Par exemple, les patients recevant des médicaments anti-CTLA-4 peuvent avoir des réactions inflammatoires sur la peau et dans le côlon. Ils surviennent lorsque les cellules immunitaires libèrent trop de produits chimiques irritants. Les éruptions cutanées, les crampes douloureuses et la diarrhée qui en résultent sont généralement traitées avec des stéroïdes immunosuppresseurs, tels que la prednisone. Les patients sous thérapie pour bloquer l'action de PD-1 peuvent également éprouver ces types de poussées - en particulier dans les reins, les poumons et le foie - mais elles sont généralement moins fréquentes et moins puissantes que celles observées avec le blocage CTLA-4. Heureusement, l'effet thérapeutique des deux médicaments n'est pas supprimé par l'administration d'anti-inflammatoires.
Vers un remède contre le cancer ?
L'inflammation peut entraîner des problèmes plus graves. Pendant longtemps, les chercheurs ont craint que la cascade excitatrice ne déclenche des réponses auto-immunes particulièrement puissantes, dans lesquelles le système immunitaire attaque et détruit des quantités toujours croissantes de tissus sains. Cependant, contrairement à une véritable maladie auto-immune, ces effets secondaires de l'inflammation sont transitoires et ne reviennent pas après le traitement.
Étant donné que les anticorps dirigés contre PD-1 et CTLA-4 semblent stimuler la réponse immunitaire contre les tumeurs de différentes manières, il est utile de déterminer si la co-administration des médicaments peut être sûre et efficace. En 2007, des expériences sur des animaux de laboratoire atteints de cancer colorectal et de mélanome ont montré que le blocage combiné de CTLA-4 et PD-1 est plus efficace que l'administration des deux médicaments séparément. C'est pourquoi mon groupe de recherche a décidé en 2010, avec Mario Sznol de l'Université de Yale, de lancer une petite étude de sécurité sur l'utilisation de l'ipilimumab et de l'agent bloquant PD-1 nivolumab chez 53 patients atteints de mélanome métastatique.
Dans l'ensemble, je crois qu'il est enfin temps de commencer à penser de manière réaliste aux rémissions à long terme, voire à la guérison
Les résultats de la recherche, que nous avons présentés lors d'une conférence médicale l'année dernière, étaient impressionnants. Chez plus de cinquante pour cent des patients que nous avons traités avec ce que nous considérions comme les doses optimales d'anticorps, les tumeurs avaient été réduites de plus de la moitié de leur taille d'origine. Ces réponses sont radicalement différentes de celles obtenues lorsque les agents sont administrés séparément. Les effets secondaires sont survenus plus souvent qu'avec une administration séparée, mais, comme c'était le cas auparavant, ils se sont avérés bien contrôlables avec des corticostéroïdes. Il est important de souligner ici que ces premiers résultats sont le résultat d'une étude avec un nombre limité de patients, et dans une étude plus approfondie ou à plus long terme, les résultats peuvent ne pas être aussi favorables. Une étude plus approfondie du blocage combiné avec l'ipilimumab et le nivolumab est actuellement en cours chez plus de 900 patients atteints de mélanome.
D'autres cliniciens étudient cette immunothérapie combinée pour le traitement du cancer du poumon, du cancer du rein, du cancer de l'estomac, du cancer du sein, du cancer de la tête et du cou et du cancer du pancréas. Il est également possible que le ciblage simultané de la tumeur - avec la chimiothérapie ou la radiothérapie - puisse rendre l'immunothérapie encore plus efficace si les cellules cancéreuses meurent d'une manière qui déclenche la partie innée du système immunitaire. Le résultat pourrait être une «tempête» thérapeutique parfaite qui détruit les cellules tumorales et permet aux débris d'être mieux reconnus par le système immunitaire. Une telle combinaison pourrait également améliorer la formation de la mémoire des cellules T, de sorte qu'elles restent plus vigilantes au développement de nouveaux tissus malins longtemps après la fin du traitement. Il n'est pas encore clair si cette forme d'immunothérapie doit être combinée pour un effet potentiellement plus important avec d'autres types d'immunothérapie en cours de développement - comme les vaccins contre le cancer.
Dans l'ensemble, je crois qu'il est enfin temps de commencer à penser de manière réaliste aux rémissions à long terme, voire à la guérison. Après tout, nous pouvons désormais combiner des traitements standards qui ciblent directement la tumeur avec des immunothérapies qui renforcent les propres défenses du patient.
Cet article est paru dans le magazine Eos, numéro 5, 2014.
