Contrairement aux traitements anticancéreux classiques qui ciblent directement les tumeurs, l’immunothérapie stimule les défenses naturelles de l’organisme pour combattre les cellules malignes.
L’idée que le système immunitaire puisse vaincre le cancer n’est pas récente. Il y a plus d’un siècle, le chirurgien William Coley, du New York Cancer Hospital, observait que certains patients survivaient plus longtemps après une infection post-chirurgicale. Il en déduisit que la réponse immunitaire contre l’infection pouvait aussi attaquer la tumeur, et testa des bactéries tuées par la chaleur.
Les décennies suivantes ont révélé les mécanismes du système immunitaire : cellules protectrices, médiateurs chimiques et interrupteurs moléculaires. Les chercheurs ont élucidé comment il détecte rapidement les pathogènes comme les bactéries et virus, tout en modérant sa réponse pour éviter les dommages aux tissus sains. Cela a permis de comprendre ses interactions avec le cancer.
Le premier niveau de défense, l’immunité innée, mobilise globules blancs (neutrophiles, monocytes) qui reconnaissent des motifs moléculaires communs aux microbes. Ils détruisent les envahisseurs et génèrent des antigènes perçus comme étrangers par l’immunité adaptative.
Le système immunitaire devrait reconnaître les cellules cancéreuses, mais il échoue souvent pour diverses raisons.
L’immunité adaptative, impliquant lymphocytes T (issus du thymus) et B (de la moelle osseuse), cible précisément les antigènes via anticorps et récepteurs. Elle crée une mémoire immunitaire durable.
Les cancers, mutations des cellules propres, expriment des antigènes anormaux. Pourtant, le système immunitaire peine souvent à les éliminer. Les approches récentes contournent les freins moléculaires que les tumeurs activent pour s’échapper.
Vérifier et peser
Le médicament expérimental ayant sauvé Shirley cible la protéine CTLA-4, présente sur les lymphocytes T. Activée après reconnaissance d’une cible, elle agit comme un frein pour prévenir une sur-réaction destructrice.
Les souris sans CTLA-4 meurent jeunes d’auto-immunité massive, comme démontré en 1995. Cette année-là, James Allison (UC Berkeley) proposa de bloquer temporairement CTLA-4 pour booster l’attaque anticancéreuse. Des anticorps bloquants chez la souris ont provoqué la régression de tumeurs (côlon, sarcome, mélanome).
Pour de nombreux cancers, l’immunothérapie pourrait compléter chimiothérapie et radiothérapie.
Appliquée à l’humain via Medarex (Bristol Myers Squibb), l’ipilimumab (anti-CTLA-4 humanisé) a montré des régressions tumorales chez des patients réfractaires, malgré des résultats variables initiaux.
Mesurer le succès
L’imagerie (TDM, TEP, IRM) évalue classiquement les traitements en 6 semaines. Pour l’immunothérapie, il faut 12 semaines pour l’activation immunitaire. Paradoxalement, une croissance tumorale initiale peut signaler une infiltration immunitaire efficace. La survie est ainsi le critère clé.
Dans les essais récents, >20 % des patients mélanome métastatique sous ipilimumab survivent >3 ans (vs 7-8 mois auparavant). Certains, comme Shirley, >5 ans.
Parallèlement, le PD-1, autre frein sur les lymphocytes T, est exploité par les tumeurs pour induire l’apoptose des cellules immunitaires. Des anti-PD-1 (Merck, MedImmune, Genentech) induisent des rémissions longues (>30 % mélanomes, >20 % cancers pulmonaires).
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Médicaments
Ces avancées élargissent l’immunothérapie au-delà du mélanome et rein. Combinée à chimio/radio, elle pourrait devenir standard.
Effets secondaires : inflammations (peau, côlon) gérées par stéroïdes, sans altérer l’efficacité. Moins fréquents avec anti-PD-1.
Vers un remède ?
Les combos CTLA-4/PD-1 surpassent les monothérapies (ex. : >50 % réponses optimales dans notre étude de 53 patients mélanome). Essais en cours sur poumon, rein, estomac, sein, tête/cou, pancréas.
Il est temps de viser réalistement rémissions longues, voire guérisons.
Associer à chimio/radio ou vaccins pourrait créer une « tempête thérapeutique » durable.
Enfin, combiner traitements tumoraux directs et immunitaires renforce les chances de succès à long terme.
Cet article est paru dans Eos, n°5, 2014.
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