Le symptôme emblématique de la maladie d'Alzheimer est la formation de plaques amyloïdes dans le cerveau, dues à l'accumulation de la protéine bêta-amyloïde mal repliée. On pourrait en déduire un dysfonctionnement du système d'élimination des déchets cérébraux. Pourtant, les travaux de la professeure néerlandaise Elly Hol, du Netherlands Brain Research Institute et de l'Université d'Amsterdam, révèlent une réalité bien plus nuancée. Eos Psyché & Cerveau l'a interrogée.
Comment votre recherche a-t-elle été menée ?
Mon laboratoire étudie depuis longtemps la gestion des déchets dans le cerveau. Un cerveau sain nécessite une élimination rapide des déchets, et l'une des théories sur l'Alzheimer postule un vieillissement défaillant de ce système. Nous avons cherché à mesurer cette inefficacité en nous focalisant sur le protéasome, un complexe protéique chargé de dégrader les protéines usagées ou endommagées – une véritable usine de recyclage.
En collaboration avec une entreprise américaine, nous avons d'abord testé des cultures cellulaires exposées à de l'amyloïde. À notre surprise, le protéasome n'était pas inhibé, mais stimulé. Des observations similaires chez des souris modèles d'Alzheimer, et chez l'humain : sur 70 échantillons de la Dutch Brain Bank, à divers stades de la maladie, le protéasome était activé. La théorie d'un système défaillant est donc infirmée.
Qu'est-ce qui cloche alors ?
C'est la grande énigme de la recherche cérébrale : comment intervenir pour améliorer la cognition ? Les lésions sont souvent irréversibles chez les seniors, et tester sur des jeunes sains est éthiquement et logistiquement impossible.
Votre équipe lie cette activation à une inflammation.
Il existe deux formes de protéasome : l'une pour les déchets, l'autre impliquée dans l'inflammation. Autour des plaques, les cellules gliales montrent une réponse inflammatoire, et c'est la variante inflammatoire du protéasome qui est hyperactivée, menant à une inflammation chronique.
L'inflammation est-elle bénéfique ou néfaste ?
À mon avis, elle est délétère. Les cellules gliales, occupées par l'inflammation, négligent leur rôle clé : relayer les signaux neuronaux, impactant ainsi la mémoire.
Quelles implications pour les traitements ?
Si notre hypothèse tient, inhiber le protéasome pourrait restaurer la communication neuronale. Nous testerons cela sur souris. Alternativement, une activation massive temporaire pour "nettoyer" puis ralentir le système.
Lien avec vos travaux sur les cellules souches ?
Oui. Traditionnellement centrée sur les neurones, la recherche ignore trop les astrocytes (cellules gliales). Grâce à la biologie moléculaire, nous montrons qu'ils peuvent devenir cellules souches, même chez les personnes âgées ou Alzheimer/Parkinson. Malheureusement, autour des plaques, ils s'activent en mode inflammatoire, pas régénérateur. D'autres études éclairciront cela.
