Le symptôme le plus notable de la maladie d'Alzheimer est les tristement célèbres plaques du cerveau, qui consistent en des accumulations de la protéine bêta-amyloïde mal repliée. Cependant, les recherches de la professeure néerlandaise Elly Hol, affiliée au Netherlands Brain Institute et à l'Université d'Amsterdam, montrent que la réalité est plus complexe.
Le symptôme le plus notable de la maladie d'Alzheimer est les tristement célèbres plaques du cerveau, qui consistent en des accumulations de la protéine bêta-amyloïde mal repliée. Il est donc évident de supposer que le système de traitement des déchets du cerveau ne fonctionne pas correctement chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Cependant, les recherches de la professeure néerlandaise Elly Hol, affiliée au Netherlands Brain Institute et à l'Université d'Amsterdam, montrent que la réalité est plus complexe. Eos Psyché &Cerveau a demandé du texte et des explications.
Comment la recherche a-t-elle été organisée ?
Mon laboratoire s'intéresse depuis un certain temps à la manière dont le cerveau traite les déchets. Pour que le cerveau fonctionne correctement, il est très important que les déchets soient éliminés rapidement, et l'une des nombreuses théories entourant l'origine de la maladie d'Alzheimer affirme que le système de traitement des déchets dans le cerveau commence à moins bien fonctionner à un âge plus avancé. La question que nous nous sommes posée était de savoir comment mesurer cet effet moins efficace. Très concrètement, nous nous sommes penchés sur le protéasome, un complexe protéique spécialisé dans l'élimination des protéines redondantes ou endommagées, en collaboration avec une société américaine. Appelez ça une usine de traitement des déchets.
Avec mes collègues Marie Orre, Lieneke Kooijman et Willem Kamphuis, j'ai commencé avec des cultures cellulaires auxquelles nous avons ajouté de l'amyloïde. A notre grande surprise, cela a montré que le protéasome n'était pas inhibé, mais plutôt stimulé par la présence d'amyloïde. Nous avons remarqué la même chose chez des souris atteintes d'Alzheimer :là aussi, le protéasome était plus actif que prévu.
Notre prochaine étape consistait à examiner le matériel cérébral humain obtenu auprès de la Dutch Brain Bank. Au total, nous avons examiné environ 70 échantillons de personnes décédées à différents stades de la maladie, et nous avons également pu montrer que le protéasome était activé. La théorie selon laquelle le système de traitement des déchets chez les personnes âgées atteintes de la maladie d'Alzheimer fonctionne moins bien et est donc incapable d'éliminer les plaques est donc erronée.
Qu'est-ce qui ne va pas ?
C'est l'une des grandes questions sans réponse de la recherche sur le cerveau :au final, personne ne sait quel processus cérébral il faut stimuler ou inhiber pour améliorer la cognition et contrer les effets de la maladie d'Alzheimer. Le gros problème, c'est qu'il faut intervenir en amont. De nombreux essais cliniques dans le passé ont échoué en raison de la découverte que les lésions cérébrales chez les sujets âgés sont irréversibles, mais peu de personnes de 30 ans avec un cerveau sain seront également trouvées prêtes à prendre des médicaments pour la maladie d'Alzheimer. De plus, il est inabordable pour le secteur pharmaceutique de devoir suivre des sujets de test pendant des décennies.
Votre équipe a découvert que l'activation du système de traitement des déchets est associée à une réponse inflammatoire.
C'est là que l'histoire devient un peu plus technique, j'en ai peur. (rires) Il existe deux variantes du protéasome, l'une traitant de l'élimination des déchets et l'autre étant activée par ou elle-même impliquée dans des réactions inflammatoires. Les cellules gliales autour des plaques présentent de toute façon les caractéristiques d'une réponse inflammatoire, et nos recherches montrent que la variante du protéasome impliquée dans l'inflammation est particulièrement activée dans ces cellules gliales. Cette activité supplémentaire conduit finalement à la nature chronique de l'inflammation.
Vous écrivez que la science ne s'accorde pas sur la question de savoir si une telle inflammation a des conséquences positives ou négatives. Qu'en pensez-vous vous-même ?
Une telle réaction inflammatoire semble être nocive pour le cerveau. Notre hypothèse se résume au fait que les cellules gliales dans la maladie d'Alzheimer sont principalement occupées par l'inflammation, de sorte qu'elles ne peuvent plus faire leur tâche la plus importante :traiter les signaux du cerveau. En conséquence, par exemple, la mémoire fonctionne moins bien.
Si votre hypothèse est correcte, quelle pourrait en être la conséquence pour la recherche d'un moyen de lutter contre la maladie d'Alzheimer ?
Selon notre théorie, une telle inflammation latente fait que les neurones communiquent moins bien. Une première possibilité pour contrecarrer cet effet négatif est d'inhiber le protéasome, et c'est ce que nous souhaitons expérimenter chez des souris atteintes d'Alzheimer. La deuxième option consiste à activer le protéasome de manière encore plus extrême pendant une courte période, de sorte que tout le gâchis soit nettoyé en une seule fois, et ensuite seulement à ralentir le système.
Existe-t-il un lien entre ce résultat et la recherche sur les cellules souches cérébrales pour laquelle vous êtes connu ?
Oui. La recherche sur le cerveau s'est traditionnellement fortement concentrée sur les cellules nerveuses, car leur activité peut être mesurée via les signaux électriques qu'elles envoient. Cependant, nous nous intéressons surtout aux astrocytes environnants (un type de cellules gliales, ms), que nous pouvons de plus en plus étudier grâce aux développements récents de la biologie moléculaire. Il a déjà été démontré que les astrocytes peuvent fonctionner comme des cellules souches dans certaines circonstances. Nous avons montré que même dans le cerveau des personnes âgées et des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et de Parkinson, les cellules souches existent toujours. Il existe donc en principe une voie de guérison, mais malheureusement les astrocytes activés autour des plaques ne se transforment pas en cellules souches. Nous espérons que d'autres recherches permettront de mieux comprendre pourquoi il en est ainsi.
