La recherche ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour la maladie d'Alzheimer.
Les travaux du Pr Wim Annaert (VIB/KU Leuven) éclairent le rôle crucial des γ-sécrétases dans le développement de la maladie d'Alzheimer, pavant la voie à des traitements innovants.
L'accumulation de fragments protéiques courts entre les cellules nerveuses cérébrales est un marqueur classique de la maladie d'Alzheimer. Ces fragments résultent de l'action des sécrétases, enzymes qui découpent les protéines en particules plus petites. Les γ-sécrétases produisent notamment la protéine bêta-amyloïde (Aβ), qui s'agrège en plaques amyloïdes. Ces plaques entraînent un déclin progressif de la mémoire et des fonctions cognitives chez les patients.
Les recherches menées par le Pr Wim Annaert (VIB/KU Leuven) approfondissent la compréhension du rôle des γ-sécrétases. « Bien que ces enzymes soient impliquées dans la maladie d'Alzheimer, aucun traitement ciblé n'existe encore. Plusieurs essais cliniques ont échoué prématurément, car – 20 ans après leur découverte – nous manquons encore de données complètes sur leur fonction, structure et mécanisme précis », explique-t-il.
Les γ-sécrétases existent sous diverses formes, dont l'importance a été sous-estimée. Cette étude démontre pour la première fois leur activité localisée dans des compartiments cellulaires distincts. « Les γ-sécrétases contenant la préséniline 2 sont actives uniquement dans les lysosomes, sites de dégradation cellulaire. Elles génèrent principalement l'Aβ intracellulaire, y compris ses formes les plus toxiques », précise Annaert.
Contrairement à l'Aβ sécrétée extracellulairement, l'Aβ intracellulaire est minoritaire (< 10 %) et souvent négligée. Pourtant, selon Wim Annaert, « son accumulation lysosomale est un signal précoce, antérieur aux symptômes cliniques. Bloquer sélectivement la γ-sécrétase à préséniline 2 représente une piste thérapeutique prometteuse pour intervenir tôt, sans altérer d'autres processus vitaux ».
Cette découverte pose les bases d'études futures sur la contribution de l'Aβ intracellulaire aux stades initiaux de la maladie, où une intervention pourrait encore inverser le processus. « Nous devons valider ces résultats in vivo via de nouveaux modèles murins, car les précédents se concentrent sur les phases tardives. Une meilleure connaissance des mécanismes, comme celui de la préséniline 2-γ-sécrétase, permettra de développer des thérapies ciblées précoces », conclut le chercheur.
