Un tiers des patients épileptiques ne répondent pas ou à peine aux médicaments. La chimiogénétique est une alternative prometteuse à la chirurgie majeure. Elle peut aussi guérir d'autres troubles neurologiques.
Photo ci-dessus :L'hippocampe, avec les cellules nerveuses qui répondent au traitement en rouge.
L'épilepsie est le quatrième trouble neurologique le plus courant, après la migraine, l'accident vasculaire cérébral et la démence. 70 millions de patients dans le monde - dont 60 000 Flamands et 120 000 Néerlandais - souffrent d'attaques au cours desquelles leur perception, leur comportement et leur conscience changent temporairement.
Le traitement le plus courant consiste à prendre des médicaments antiépileptiques qui suppriment les crises. Bien que la médication se soit grandement améliorée ces dernières années, 30 à 35 % des patients y répondent peu ou pas du tout. De plus, les pilules ont souvent un effet non seulement sur les crises, mais sur tout le corps. Cela entraîne des effets secondaires indésirables tels que l'insomnie ou la somnolence, la prise de poids, l'empoisonnement du foie, les éruptions cutanées et l'agressivité.
Les patients résistants au traitement bénéficient déjà d'un certain nombre d'alternatives. L'une des plus importantes est la chirurgie de l'épilepsie. Les chirurgiens ouvrent le crâne. Ils retirent plusieurs centimètres cubes de tissu cérébral de la zone où les crises commencent. Grâce à des diagnostics toujours plus fins, les chirurgiens arrivent à aligner de plus en plus correctement la pièce à retirer. Pour l'instant, cela reste une procédure très invasive. Les médecins retirent un morceau de tissu non sélectif et le déficit neurologique est un effet secondaire qu'il ne faut pas sous-estimer.
'En chimiogénétique, nous utilisons des médicaments existants, mais nous les ciblons spécifiquement sur les cellules qui jouent un rôle dans les crises d'épilepsie' le neurologue Paul Boon (UZ Gand)
La chirurgie de l'épilepsie n'est pas pour tout le monde. "Il s'agit du premier traitement chez les patients atteints d'épilepsie temporale unilatérale (dans laquelle un seul lobe temporal est impliqué dans les crises) et qui sont résistants aux médicaments", explique le neurologue Paul Boon de l'UZ Gand. "La chirurgie est hors de question pour les 20 à 25 % de patients qui souffrent d'une atteinte bilatérale impliquant à la fois le lobe temporal gauche et droit. Si vous supprimez les deux lobes temporaux, les patients ne pourront plus stocker d'informations récentes et ils devront faire face à de graves problèmes de mémoire."
Stimuler le système nerveux électriquement ou magnétiquement est une autre alternative. Cela peut être fait en implantant des électrodes dans le cerveau (stimulation cérébrale profonde) ou autour du nerf crânien principal dans le cou (nerf vague). stimulation). Plus récemment, il existe également des moyens de stimuler le cerveau depuis l'extérieur du crâne, comme la stimulation magnétique transcrânienne (à travers le crâne). Pour l'instant, l'inconvénient de ces thérapies est que vous stimulez non seulement la zone souhaitée, mais également tout ce qui l'entoure.
En collaboration avec le professeur Robrecht Raedt, Boon travaille depuis des années dans le laboratoire 4BRAIN sur une alternative qui fonctionne de manière beaucoup plus sélective que les traitements existants. «En chimiogénétique, nous utilisons les médicaments existants, mais dans notre approche, ils affectent spécifiquement les cellules qui jouent un rôle dans les crises d'épilepsie», explique Boon.
Raedt explique comment cela est possible. « Nous allons modifier génétiquement les cellules nerveuses de la région du cerveau responsable des crises. Pour cela nous donnons une injection locale et ponctuelle d'un liquide contenant un vecteur viral très concentré (un virus largement inactivé pour introduire du matériel génétique dans les cellules, ndlr). C'est un vecteur viral adéno-associé (AAV). Ces vecteurs sont fabriqués à partir de virus dont les gènes de virulence ont été désactivés. En conséquence, ils ne peuvent plus se reproduire et provoquer des maladies. Ils apportent toujours leur ADN dans les cellules."
Les médecins ont ajouté les gènes d'un promoteur spécifique aux cellules ainsi que des récepteurs d'amortissement à cet ADN. «Le promoteur assure que les récepteurs ne sont exprimés que dans les neurones excitateurs, les cellules nerveuses responsables du développement des crises d'épilepsie. Les récepteurs n'amortissent ces neurones que si vous les activez avec des médicaments. Si vous prenez une pilule, vous éteignez spécifiquement les cellules cérébrales coupables.'
'La chimiogénétique est une forme de médecine de précision ainsi que de médecine personnalisée' neurologue Paul Boon (UZ Gent)
Boon et Raedt sont partis d'un récepteur d'acétylcholine dans le cerveau qui atténue l'action des cellules nerveuses lorsque la propre substance du corps, l'acétylcholine, s'y lie. "En la manipulant, l'acétylcholine ne peut plus se lier au récepteur et le récepteur ne répond donc plus à la substance", explique Raedt. « De plus, le récepteur est extrêmement sensible à la clozapine en raison des ajustements. Il s'agit d'un médicament existant que nous utilisons principalement pour la schizophrénie, mais que nous pouvons utiliser à une dose 100 fois plus faible car l'affinité ou la tendance du récepteur à former des connexions avec le médicament est très élevée.'
Les résultats des tests sur des souris montrent que le concept fonctionne. Boon et Raedt ont réussi à désactiver de manière sélective les cellules cérébrales excitatrices responsables du début des crises dans la région du cerveau en administrant de la clozapine aux insectes. «La chimiogénétique est une forme de médecine de précision ainsi que de médecine personnalisée», déclare Boon. « Nous travaillons très précisément sur un mécanisme spécifique que certains groupes de patients ont en commun. Et nous pouvons également adapter notre traitement à chaque patient. »
Le traitement présente principalement des avantages par rapport aux autres thérapies. "Nos résultats montrent que notre approche a un effet suppresseur très puissant à complet sur les crises d'épilepsie", déclare Boon. « Nous y travaillons depuis plusieurs années et nos données les plus récentes montrent que les effets sont également stables sur le long terme. Un an et trois mois après l'injection du vecteur viral, il y avait encore un effet très puissant du médicament. Traduit chez l'homme, cela correspond à 30 à 40 ans.'
"Jusqu'à présent, les médecins ont bombardé tout le corps et le cerveau avec de fortes doses de substances qui affectent l'ensemble du système nerveux" professeur Robrecht Raedt (UZ Gand)
A court terme, cette stratégie de traitement a des effets thérapeutiques chez tous les animaux. Il n'y a pas de résistance aux médicaments. "Des recherches supplémentaires devraient montrer si le traitement reste efficace à long terme", déclare Raedt. "Parce que nos doses sont 100 fois inférieures à ce qui est autorisé pour les applications actuelles, nous pouvons en toute sécurité augmenter un peu plus la quantité de médicament pour continuer à obtenir le même effet."
Il n'y a pratiquement pas d'effets secondaires avec l'approche. "Jusqu'à présent, les médecins ont bombardé tout le corps et le cerveau avec de fortes doses de substances qui affectent l'ensemble du système nerveux", explique Raedt. "Nous administrons des doses beaucoup plus faibles et n'affectons qu'un nombre limité de cellules."
D'autre part, les neurochirurgiens doivent donner à leurs patients une seule injection et que le traitement est plus invasif qu'une approche avec uniquement des médicaments. «Nous nous concentrons initialement sur les patients qui ont terminé leur traitement ou sur les patients qui ne sont éligibles qu'à la chirurgie ou à la stimulation cérébrale profonde. Nous plaçons une électrode dans leur cerveau avec ce dernier », explique Raedt. "Une seule injection est moins invasive chez ces patients."
Et qu'en est-il de la sécurité de la procédure? Les virus AAV sont des virus courants qui peuvent provoquer des infections cérébrales en plus des rhumes. "Vous ne pouvez plus considérer un vecteur viral comme un virus car nous supprimons les gènes de virulence qui les empêchent de se multiplier et de provoquer des maladies. De tous les vecteurs viraux, l'AAV suscite également le moins de réponse immunitaire. Et enfin, les neurones sont des cellules qui ne se divisent pas, donc le risque de développer des cellules cancéreuses est inexistant », explique Raedt.
"L'introduction d'un vecteur viral dans le cerveau reste théoriquement un risque", déclare Boon. "Mais ce n'est pas la première fois qu'un vecteur AAV est introduit pour traiter des troubles et jusqu'à présent sans problèmes graves."
Les lésions tissulaires locales causées par l'injection constituent un autre risque. Mais cela aussi fait partie de la médecine de routine et se déroule presque toujours sans heurts.
Jusqu'à présent, Boon et Raedt n'ont testé leur traitement que sur les souris de leur laboratoire 4BRAIN. Ils ont choisi des animaux présentant les mêmes caractéristiques que des patients épileptiques spécifiques :ils ne répondent pas aux médicaments antiépileptiques disponibles, leur lobe temporal est responsable du développement de crises d'épilepsie spontanées et la chirurgie n'est pas une option en raison des effets secondaires sur la mémoire. .
Avant de pouvoir également tester la thérapie sur les humains, ils doivent d'abord l'essayer sur des animaux de laboratoire plus gros dont le cerveau est plus proche du poids et de la taille d'un cerveau humain. De cette façon, ils peuvent déterminer la quantité maximale de liquide qu'ils peuvent injecter dans le cerveau sans causer de dommages par des changements de volume. Il montrera également combien de vecteur viral ce liquide doit contenir au minimum pour obtenir l'effet souhaité.
"Nous travaillerons probablement d'abord avec les chiens, car l'épilepsie est le trouble neurologique le plus courant chez eux", déclare Boon. "Un avantage supplémentaire est que notre approche peut offrir une solution pour les animaux eux-mêmes."
Les autres animaux de laboratoire auxquels Boon et Raedt pensent sont les porcs, les chèvres et les moutons qui étaient auparavant utilisés pour tester la stimulation cérébrale profonde. "Les lions de mer sont également éligibles", déclare Raedt. "En Californie, ces animaux souffrent souvent d'épilepsie car certaines algues produisent des substances toxiques qui provoquent chez les animaux un état de mal épileptique, une crise longue et continue. Ce sont les substances que nous injectons à nos animaux de laboratoire pour les rendre épileptiques.'
Il existe même des applications possibles pour les troubles cérébraux qui n'ont rien à voir avec l'épilepsie :maux de tête, migraines et dépression
Après cela, des patients spécifiques sont éligibles. "Comme ce fut le cas avec la stimulation cérébrale profonde, nous travaillerons d'abord avec des patients épileptiques, avec une opération prévue quelques mois plus tard pour retirer une partie du lobe temporal", explique Boon. « En attendant, nous pouvons tester notre traitement et voir si notre approche supprime suffisamment les attaques. Après l'opération, nous pouvons également examiner le tissu excisé. »
Ce que les médecins doivent absolument déterminer avant qu'un traitement ne soit autorisé chez l'homme, c'est si la thérapie génique aura des effets à long terme, quelle doit être la dose de médicament nécessaire pour obtenir la bonne réponse, combien de temps s'écoule en moyenne entre prendre l'agent et son action, et si le récepteur d'amortissement doit être activé temporairement ou en continu. "Les femmes en âge de procréer ont des attaques plus fréquentes autour de leur période menstruelle", explique Boon. «Il peut être conseillé pour eux de ne prendre des pilules que pendant les jours à haut risque. Les patients pour lesquels vous ne pouvez pas prédire les crises feraient mieux d'activer le récepteur en continu.'
Boon et Raedt sont convaincus que leur approche changera la donne. Et qu'il ne faudra pas attendre cinq ans avant de pouvoir traiter des patients épileptiques dans des conditions expérimentales avec.
Ils pensent aussi à d'autres applications. «Nous avons mené nos recherches sur des souris atteintes d'épilepsie du lobe temporal, mais les crises peuvent également provenir d'autres régions du cerveau», explique Raedt. «Par exemple, dans la dysplasie corticale (un trouble de prédisposition du cerveau dans lequel le cortex cérébral est construit différemment que d'habitude, ndlr), les problèmes surviennent en raison d'une anomalie congénitale du cortex cérébral. Et chez les patients souffrant d'hémorragie cérébrale, le bord de l'hémorragie devient souvent épileptique. Il est parfaitement concevable que nous fassions également une injection à d'autres endroits du cerveau pour arrêter les crises d'épilepsie."
Il existe même des applications possibles pour les troubles cérébraux qui n'ont rien à voir avec l'épilepsie. Les médecins utilisent parfois des anticonvulsivants ou une stimulation cérébrale profonde pour les maux de tête, les migraines et la dépression. Ces cas peuvent également être admissibles à une thérapie.
La raison pour laquelle Raedt et Boon ont d'abord utilisé leur approche pour l'épilepsie était principalement de nature pratique. "La présence ou l'absence de crises d'épilepsie permet de vérifier facilement si notre approche fonctionne ou non", explique Boon. "Il existe des tests comportementaux de dépression sur animaux de laboratoire pour déterminer l'effet d'un traitement, mais ils sont beaucoup plus difficiles à interpréter."
Qu'est-ce qui ne va pas avec l'épilepsie?L'épilepsie est une maladie du système nerveux central. La maladie se manifeste sous la forme de multiples crises non provoquées. Ils sont causés par une décharge électrique anormale soudaine - un court-circuit - dans le cortex cérébral. Pendant les crises, la transmission des impulsions électriques dans le cerveau est perturbée, ce qui s'accompagne de modifications temporaires de la perception, du comportement et de la conscience.
L'optogénétique, frère de la chimiogénétiqueL'optogénétique est une méthode d'activation ou de désactivation de neurones spécifiques à l'aide de la lumière. Il se concentre également exclusivement sur les cellules qui jouent un rôle dans les crises d'épilepsie.
Au lieu de travailler avec le propre récepteur d'un corps muté, les cellules cérébrales impliquées sont génétiquement modifiées afin qu'elles produisent des protéines sensibles à la lumière. Dès qu'une crise d'épilepsie est imminente, administrer de la lumière pour supprimer les cellules cérébrales et ainsi prévenir la crise. Certains patients ressentent eux-mêmes les attaques et peuvent activer eux-mêmes la lumière.
L'inconvénient de l'optogénétique est que les protéines sensibles à la lumière ne se produisent pas naturellement dans les cellules cérébrales. La recherche devrait montrer si le traitement avec ces protéines étrangères entraîne des réactions de rejet lorsqu'il est utilisé pendant une longue période. Vous ne pouvez pas non plus appliquer l'exposition indéfiniment, car cela peut entraîner un échauffement des cellules cérébrales et une phototoxicité.
Un autre inconvénient est que la lumière est actuellement délivrée dans le cerveau avec de petites fibres de verre qui, en elles-mêmes, endommagent également les tissus cérébraux. Boon et Raedt collaborent avec l'ingénieur Ugent Jan Van Fleteren sur le développement de fibres optiques souples à implanter dans le cerveau.
