Entretien de 2009 avec l'actuel lauréat du prix Nobel de médecine Shinya Yamanaka.
Toutes les cellules corporelles possibles peuvent être fabriquées à partir de cellules souches, et la thérapie par cellules souches est donc une nouvelle branche prometteuse de la médecine. Jusqu'à récemment, les cellules souches ne pouvaient être «récoltées» qu'à partir d'embryons, mais ce problème pourrait bientôt être résolu. Après tout, les chercheurs ont "rajeuni" les cellules du corps en cellules souches.
Lorsque les historiens écriront la chronique des guerres des cellules souches dans un certain temps, Shinya Yamanaka entrera dans l'histoire en tant que pacificateur. Le chercheur japonais a contribué au fait que le débat éthique sur l'utilisation des cellules embryonnaires – pour lesquelles les embryons doivent être tués – est entré dans une phase finale surprenante. Depuis 2008, Yamanaka dirige l'une des deux équipes de recherche qui ont montré que les cellules normales de la peau humaine peuvent être génétiquement reprogrammées pour redevenir des cellules souches. Ces "cellules souches pluripotentes induites" (cellules iPS) semblent identiques aux cellules souches embryonnaires et peuvent se développer en tous types de cellules.
Avec ses cheveux coupés courts, Yamanaka a une allure presque militaire. Son bureau à l'Institut de recherche médicale révolutionnaire de l'Université de Kyoto ne trahit rien de ses réalisations extraordinaires. Mais un jour, il y aura peut-être un prix Nobel sur son étagère (c'est aussi devenu une réalité aujourd'hui, 8 octobre, ndlr). "Dix mètres en dessous de nous se trouve une pièce dans laquelle je ne suis jamais allé", dit Yamanaka. « Je ne peux pas y aller parce que je n'ai pas l'autorisation du gouvernement. Cette pièce contient les seules cellules souches d'embryons humains de tout le Japon. En raison des règles très strictes, les chercheurs passent parfois un an à soumettre des candidatures avant d'être autorisés à travailler avec.
La restriction conduit à conduire Curieusement, cette culture bureaucratique a conduit aux découvertes révolutionnaires de Yamanaka. L'ancien chirurgien d'Osaka a déménagé à San Francisco au milieu des années 1990 pour mener des recherches postdoctorales à l'Institut Gladstone sur la reprogrammation génétique des gènes impliqués dans le développement du cancer. Il a trouvé un environnement stimulant avec suffisamment d'argent et des contacts avec des scientifiques de premier plan. De plus, il avait accès à un stock de cellules souches embryonnaires. Quand il rentra chez lui, son cœur se serra. "Quand je suis rentré au Japon", dit Yamanaka, "j'ai perdu toutes ces incitations. J'avais un budget serré et seulement quelques bons chercheurs autour de moi. De plus, j'ai dû m'occuper de près d'un millier de souris tout seul. »
Il était sur le point d'abandonner et de redevenir chirurgien. Mais deux choses lui ont donné l'énergie nécessaire pour continuer :l'invitation à diriger un petit laboratoire à l'Institut de Nara et la nouvelle que James Thomson avait créé la première génération de cellules souches embryonnaires humaines.
Configurez-le :une colonie circulaire de cellules iPS.
Après la découverte de Thomson, de nombreux chercheurs ont commencé à rechercher des moyens de diriger activement la différenciation des cellules souches en types de cellules spécifiques. En cas de succès, ils pourraient remplacer les tissus malades ou endommagés, révolutionnant ainsi les soins cliniques. «C'était trop ambitieux pour notre petit laboratoire», explique Yamanaka. « Alors j'ai pensé, faisons le contraire. Au lieu de transformer des cellules souches embryonnaires en autre chose, je vais transformer autre chose en cellules souches embryonnaires. Grâce au succès de Ian Wilmut dans le clonage animal, nous savions que même des cellules complètement différenciées peuvent revenir à un état embryonnaire. Mais on pensait que ça allait être un très long projet de vingt ou trente ans.
En réalité ça a pris moins de dix ans. Dans le processus, Yamanaka s'est senti de plus en plus motivé pour résoudre deux problèmes centraux liés aux cellules souches embryonnaires. En regardant les premiers embryons au microscope, il a été ému par la vue de cette jeune vie fragile, bien qu'il ne soit pas opposé à l'utilisation de cellules embryonnaires pour sauver des vies. Le deuxième problème est le risque de rejet par le système immunitaire d'un patient lorsque des cellules sont transplantées à partir d'un embryon. Ce danger ne survient pas lorsqu'il obtient des cellules fabriquées à partir de ses propres cellules iPS.
Premièrement, Yamanaka a étudié comment les cellules embryonnaires de souris maintiennent leur pluripotence. Il a émis l'hypothèse que les cellules embryonnaires des souris contenaient certaines protéines qui ne se trouvaient pas dans les cellules différenciées. Il souhaitait également implanter les gènes codant pour ces protéines (facteurs de transcription) dans les chromosomes d'une cellule cutanée normale, qui, selon lui, se transformerait en cellule embryonnaire.
Quatre gènes
Après quatre ans d'expérimentation, il a découvert 24 facteurs qui, ajoutés à des fibroblastes ordinaires (cellules du tissu conjonctif) de souris, forment des cellules pluripotentes presque identiques aux cellules souches. Lorsque Yamanaka a examiné ces facteurs de plus près, il a conclu qu'aucun d'entre eux n'avait l'effet souhaité par lui-même. Il s'est avéré qu'une combinaison de quatre gènes spécifiques était nécessaire. En 2006, il publie dans le magazine Cell un article révolutionnaire dans lequel il a révélé l'identité de ces quatre gènes :Oct3/4, Sox2, c-Myc et Klf4.
Après la publication de cet article, des chercheurs du monde entier ont tenté de reproduire l'expérience, cette fois avec des cellules humaines. En 2007, Yamanaka a rapporté qu'ils avaient réussi, et en même temps, l'équipe de Thomson a également réussi. Les chercheurs ont comparé cette percée à une tentative réussie de transformer le plomb en or.
Inspirés par cette réalisation, de nombreux chercheurs ont abandonné leurs travaux sur les cellules souches embryonnaires et se sont tournés vers la variante induite. Pendant ce temps, Yamanaka et d'autres ont réussi à fabriquer des cellules iPS à partir d'une grande variété de tissus, y compris le foie, l'estomac et les tissus cérébraux. Ils ont converti les cellules résultantes en cellules cutanées, musculaires, intestinales et cartilagineuses, et même en cellules nerveuses pouvant sécréter la dopamine, un neurotransmetteur, et en cellules cardiaques capables de battre en rythme.
Cancer
Cependant, il faudra encore un certain temps avant que les cellules iPS puissent être utilisées pour traiter les patients, car il reste encore deux problèmes de sécurité majeurs. Pour commencer, le facteur de transcription c-Myc se trouve également être un puissant gène du cancer, et les cellules de l'équipe de Yamanaka ont tendance à se développer en cellules tumorales. «Fabriquer des cellules iPS est très similaire à provoquer un cancer», explique-t-il. En principe, c-Myc peut ne pas être nécessaire non plus :Yamanaka et une équipe dirigée par Rudolf Jaenisch du Massachusetts Institute of Technology ont trouvé un moyen d'éviter l'utilisation de c-Myc en améliorant les conditions de culture.
Le second risque réside dans le moyen de transport (appelé « vecteur ») utilisé pour introduire les gènes dans la cellule souhaitée. C'est ce qui se passe avec les rétrovirus. Le résultat du processus est des cellules pleines de virus. De plus, les rétrovirus peuvent provoquer des mutations qui conduisent au cancer. En septembre 2008, une équipe de Harvard a annoncé avoir réussi à produire une cellule iPS chez la souris en utilisant un adénovirus plus sûr comme vecteur. En octobre, le laboratoire de Yamanaka a signalé un succès avec des plasmides - des morceaux circulaires d'ADN. D'autres alternatives possibles sont les protéines et les lipides.
Bien que l'intérêt écrasant ait conduit à des développements rapides et à une course entre les laboratoires, Yamanaka et d'autres chercheurs ne s'attendent pas à ce que les cellules iPS remplacent leurs homologues embryonnaires de si tôt . «Nous ne savons pas encore si les cellules souches embryonnaires et les cellules iPS sont interchangeables à 100%», déclare Konrad Hochedlinger du Center for Regenerative Medicine de l'Université de Harvard. «Actuellement, les cellules iPS sont une source supplémentaire précieuse de cellules pluripotentes. Le temps nous dira si elles peuvent remplacer les cellules souches embryonnaires. » La maladie de Parkinson et même – dit-il en riant – la calvitie. Malgré tout l'émoi que sa découverte a provoqué, l'ancien médecin tente de tempérer les attentes. «De nombreuses recherches fondamentales sont encore nécessaires, en particulier sur la sécurité des cellules iPS», répète Yamanaka. « Il ne s'agit pas des Jeux olympiques, nous avons besoin d'une coopération internationale. Nous sommes au début d'un long processus. (De :scientifique américain (édition néerlandaise), n° 1, janv.-fév. 2009)
