Un tiers des patients épileptiques résistent aux traitements médicamenteux classiques. La chimiogénétique émerge comme une alternative prometteuse à la chirurgie invasive, avec un potentiel pour guérir d'autres troubles neurologiques.
Photo ci-dessus : L'hippocampe, avec les cellules nerveuses réagissant au traitement en rouge.
L'épilepsie, quatrième trouble neurologique le plus fréquent après la migraine, l'AVC et la démence, touche 70 millions de personnes dans le monde, dont 60 000 Flamands et 120 000 Néerlandais. Elle se manifeste par des crises altérant temporairement perception, comportement et conscience.
Les antiépileptiques classiques, bien qu'améliorés, ne contrôlent les crises que chez 65-70 % des patients. Ils agissent sur l'ensemble du corps, provoquant somnolence, insomnie, prise de poids, toxicité hépatique, éruptions cutanées ou agressivité.
Pour les cas réfractaires, la chirurgie épileptique consiste à réséquer plusieurs centimètres cubes de tissu cérébral dans la zone épileptogène. Grâce à des diagnostics précis, elle gagne en exactitude, mais reste invasive, avec des déficits neurologiques potentiels.
« En chimiogénétique, nous utilisons des médicaments existants, mais ciblés spécifiquement sur les cellules impliquées dans les crises d'épilepsie. » Le neurologue Paul Boon (UZ Gent)
La chirurgie convient aux épilepsies temporales unilatérales réfractaires, mais est exclue pour 20-25 % des cas bilatéraux, où elle causerait des troubles mnésiques graves.
La stimulation nerveuse électrique ou magnétique (profonde, vague ou transcrânienne) est une autre option, mais non sélective, affectant les zones adjacentes.
En collaboration avec le Pr Robrecht Raedt au labo 4BRAIN, Paul Boon développe une méthode hautement sélective. « Nous utilisons des médicaments existants, mais rendus spécifiques aux cellules épileptogènes », explique Boon.
Le principe : modifier génétiquement les neurones excitateurs via une injection locale d'un vecteur viral adéno-associé (AAV), inoffensif car dépourvu de gènes virulents. Ce vecteur insère un promoteur spécifique et des récepteurs d'inhibition activables par un médicament.
« Le promoteur limite l'expression aux neurones excitateurs. Les récepteurs s'activent uniquement avec le médicament, éteignant précisément les cellules responsables des crises », précise Raedt.
Ils ont adapté un récepteur à l'acétylcholine, hypersensible à la clozapine (antipsychotique), utilisable à dose 100 fois moindre.
« La chimiogénétique est une médecine de précision et personnalisée. » Neurologue Paul Boon (UZ Gent)
Chez la souris, la méthode supprime totalement et durablement les crises (jusqu'à 15 mois, équivalent 30-40 ans humains). Efficace à court et long terme, sans résistance médicamenteuse ni effets secondaires notables.
« Jusqu'ici, on bombardait tout le corps avec des doses élevées. Nous ciblons peu de cellules avec des microdoses. » Pr Robrecht Raedt (UZ Gent)
L'injection unique est plus invasive qu'un comprimé, mais moins que la chirurgie ou les implants.
Les AAV sont sûrs, peu immunogènes, sans risque cancérigène (neurones non prolifératifs). Des thérapies similaires sont déjà utilisées sans incidents majeurs. Les lésions locales sont négligeables.
Testée sur modèles murins mimant l'épilepsie temporale réfractaire, la thérapie passera aux grands animaux (chiens, porcs, chèvres). Puis, essais humains chez patients opérables, pour évaluer efficacité pré-opératoire.
Questions clés : durabilité, posologie, activation continue ou intermittente (utile en période à risque).
Prometteuse pour épilepsies focales (dysplasie corticale, post-hémorragique), et troubles comme migraines, céphalées ou dépression (où antiépileptiques ou stimulations sont employés).
L'épilepsie facile à mesurer objectivement justifiait le choix initial.
L'épilepsie résulte d'une décharge électrique anormale dans le cortex, perturbant impulsions, perception, comportement et conscience.
Elle inactive les neurones par lumière via protéines photosensibles introduites par AAV. Avantages : sélectivité. Inconvénients : fibres optiques invasives, risques de surchauffe ou rejet. Recherches en cours pour fibres souples.
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