Entretien exclusif de 2009 avec Shinya Yamanaka, lauréat du prix Nobel de médecine 2012.
Les cellules souches permettent de produire tous les types de cellules corporelles, ouvrant la voie à une médecine régénérative prometteuse. Jusqu'à récemment, elles n'étaient obtenues qu'à partir d'embryons. Aujourd'hui, cette limitation éthique est surmontée : des cellules adultes peuvent être "rajeunies" en cellules souches.
Shinya Yamanaka, chercheur japonais à l'Université de Kyoto, est entré dans l'histoire comme un pacificateur du débat éthique sur les cellules souches embryonnaires, qui nécessitent la destruction d'embryons. Depuis 2008, son équipe et celle de James Thomson ont démontré que des cellules cutanées humaines ordinaires peuvent être reprogrammées génétiquement en cellules souches pluripotentes induites (iPS), similaires aux cellules embryonnaires et capables de se différencier en n'importe quel type cellulaire.
Avec son allure sobre, Yamanaka dirige un institut de recherche médicale avant-gardiste. "À dix mètres sous nos pieds se trouve une salle que je n'ai jamais visitée, faute d'autorisation gouvernementale. Elle abrite les uniques lignées de cellules souches embryonnaires humaines au Japon, soumises à des réglementations strictes exigeant parfois un an de démarches administratives.", explique-t-il.
SHINYA YAMANAKA
Machine à remonter le temps génétique : Reprogramme les cellules adultes en état embryonnaire. Les cellules iPS pourraient supplanter les cellules souches embryonnaires controversées.
Défis majeurs : Prévenir la formation de tumeurs et remplacer les rétrovirus par des vecteurs plus sûrs pour introduire les gènes reprogrammants.
La contrainte bureaucratique, moteur d'innovation
Ancien chirurgien à Osaka, Yamanaka a effectué un post-doctorat à l'Institut Gladstone de San Francisco dans les années 1990, profitant d'un environnement riche en ressources et en collaborations. De retour au Japon, il a affronté un budget limité et des contraintes logistiques, gérant seul un millier de souris. Sur le point d'abandonner la recherche, deux événements l'ont relancé : une invitation à diriger un laboratoire à l'Institut de Nara et la création des premières cellules souches embryonnaires humaines par James Thomson.
Colonie circulaire de cellules iPS en culture.
Au lieu de différencier des cellules souches en types spécifiques – trop ambitieux pour son équipe réduite –, Yamanaka a inversé la logique : transformer des cellules différenciées en cellules souches pluripotentes. Inspiré par le clonage de Dolly, il anticipait un projet de 20-30 ans ; il l'a accompli en moins de dix.
Motivé par des préoccupations éthiques – la fragilité des embryons – et pratiques – le rejet immunitaire des greffes –, il a identifié les mécanismes de pluripotence chez la souris. Son hypothèse : certaines protéines (facteurs de transcription) absentes des cellules adultes, si introduites, pourraient les reprogrammer.
Quatre gènes clés
Après quatre ans d'essais, Yamanaka a sélectionné 24 facteurs candidats sur fibroblastes murins. Seul un cocktail de quatre gènes – Oct3/4, Sox2, c-Myc et Klf4 – a fonctionné. En 2006, il publie ces résultats dans Cell. En 2007, succès chez l'humain, simultanément avec l'équipe de Thomson : une avancée alchimique, comparable à la transmutation du plomb en or.
Rapidement, les iPS sont générées à partir de divers tissus (foie, estomac, cerveau) et différenciées en cardiomyocytes battants, neurones dopaminergiques ou chondrocytes.
Vers une utilisation clinique
Deux obstacles persistent : le risque oncogène de c-Myc (contournable par optimisation culturelle, comme démontré avec Rudolf Jaenisch) et les vecteurs rétroviraux mutagènes (alternatives : adénovirus, plasmides, protéines). Malgré ces défis, les iPS complètent idéalement les cellules embryonnaires, selon Konrad Hochedlinger (Harvard).
Yamanaka tempère les espoirs : "De vastes recherches sur la sécurité sont nécessaires. Ce n'est pas une course olympique, mais une collaboration internationale à long terme." (Source : Scientific American, édition néerlandaise, n°1, janv.-fév. 2009)
