La recherche de nouveaux antibiotiques essentiels est coûteuse et lente. La méthode « Lego » permet de générer rapidement des variantes d'une classe prometteuse d'antibiotiques, et d'en tester des milliers simultanément sur puces via de microgouttelettes aqueuses.
Trente-deux ans après le lancement du premier satellite GPS, n'importe qui peut repérer les mauvaises herbes dans son jardin via Google Maps. Pourtant, aucune nouvelle classe d'antibiotiques n'a émergé depuis quarante ans, malgré l'essor des superbactéries résistantes. Le problème tient aux techniques obsolètes héritées du siècle dernier. Lors de ma thèse, nous avons développé une méthode pour transformer les composants d'un nouveau type d'antibiotique en blocs de construction standardisés. Ainsi, nous créons facilement de nouvelles combinaisons, comme avec des Lego. J'ai ensuite couplé cette approche à un système de test basé sur de minuscules gouttelettes d'eau, ouvrant la voie à un développement accéléré d'antibiotiques sur mesure.
Depuis 2000, une nouvelle classe d'antibiotiques repose sur des enzymes antibactériennes appelées enzymobiotiques. Ces enzymes agissent comme de petits ciseaux qui sectionnent les bactéries. Leur particularité : elles sont composées de modules distincts, chacun avec une fonction précise – reconnaissance de la bactérie, sectionnement, et liaison. Échanger ces modules modifie leurs propriétés, comme la spécificité et l'activité. En assemblant des parties d'enzymes différentes, on obtient une enzyme optimisée.
Cette vidéo montre l'action des enzymobiotiques au microscope : en quelques minutes, toutes les bactéries sont fragmentées.
Cependant, prédire les meilleures combinaisons reste complexe. Il faut générer des millions de variants et les tester. Avec des collègues de l'Université de Gand, j'ai développé une méthode standardisant les composants enzymatiques en blocs Lego. Cela permet d'échanger les pièces rapidement et de créer des millions de variants en une journée. Nous avons ainsi conçu une enzyme ciblant spécifiquement Acinetobacter baumannii, une bactérie résistante courante dans les plaies chirurgicales et brûlures. Nos travaux, publiés dans Science Advances en 2020, ont fait l'objet d'un brevet. Prochaine étape : tests in vivo sur modèles animaux.
Grâce aux blocs Lego, nous produisons des millions de variants par jour. Pour les tester efficacement, j'ai développé un système basé sur des microgouttelettes d'eau lors de ma thèse.
Ces gouttelettes, un million de fois plus petites qu'une goutte de pluie, servent de micro-réacteurs individuels. Chaque goutte associe un variant enzymatique à une bactérie résistante isolée, par exemple d'une plaie chronique. Les gouttelettes passent devant un détecteur qui sélectionne celles contenant des bactéries lysées, abritant ainsi une enzyme efficace. Nous analysons ensuite sa composition (types et ordre des blocs Lego). Ces enzymes sont adaptées aux souches résistantes.
Vidéo : les gouttelettes défilent devant le détecteur. Celles avec enzyme fonctionnelle et bactéries lysées sont dirigées vers le haut ; les autres sont écartées.
La production et l'analyse s'effectuent sur puces, analogues aux puces électroniques mais contrôlant des gouttelettes au lieu d'impulsions électriques. Grâce à leur taille, nous générons plus de 2000 gouttelettes par seconde. Cette technique est bien plus économique que les méthodes classiques, nécessitant moins d'espace et de réactifs. Lors de ma thèse, j'ai testé 15 000 nouveaux enzymobiotiques en une seule expérience.
Les microgouttelettes permettent de tester plus de 2000 variants enzymatiques par seconde.
Les enzymobiotiques surpassent les antibiotiques traditionnels. D'abord, leur spécificité chirurgicale préserve le microbiome intestinal, contrairement à une antibiothérapie massive. Ensuite, ils tuent rapidement les pathogènes, limitant l'émergence de résistances. La combinaison blocs Lego et microgouttelettes révèle les structures gagnantes, guidant la conception d'enzymes toujours plus performantes.
Plusieurs enzymobiotiques sont en essais cliniques, évaluant efficacité et sécurité. Un candidat américain approche la phase finale avec des résultats encourageants. Il pourrait inaugurer la première nouvelle classe d'antibiotiques en 40 ans. Nos techniques accélèrent le développement d'enzymobiotiques sur mesure et accessibles.
Hans Gerstmans est nominé pour la Flemish PhD Cup. Découvrez ses recherches sur www.phdcup.be.
Image : Wikipédia Commons.
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