Une cuillère à café de terre contient plus d'organismes qu'il n'y a d'humains sur Terre. Entre autres choses, les bactéries et les champignons sous nos pieds fournissent les trois quarts de tous les médicaments. Des antibiotiques et des antidépresseurs aux médicaments anticancéreux.
Trouver une solution à la résistance aux antimicrobiens est peut-être le plus grand défi auquel est confronté le système de santé d'aujourd'hui. Les bactéries pathogènes résistantes à plusieurs – parfois presque tous – antibiotiques progressent rapidement. Le problème est que les nouveaux antibiotiques arrivent rarement sur le marché. Des investissements importants sont nécessaires pour les développer. Trop grand, pensaient les géants pharmaceutiques. Ils se sont retirés du terrain.
Il peut encore y avoir des milliers de types d'antibiotiques inconnus sous nos pieds
Mais il y a de l'espoir. En 2015, un antibiotique a été découvert dans une bactérie dans le sol d'une pelouse dans l'État américain du Maine qui est efficace contre un certain nombre de germes résistants. Les chercheurs ont administré le médicament prometteur, la teixobactine, à des souris atteintes d'une infection cutanée causée par le SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline). Cette bactérie est résistante à tous les antibiotiques du marché, mais lors d'une phase de test en laboratoire, elle s'est avérée sans commune mesure avec le nouvel antibiotique. Chez les animaux de laboratoire, il a également vaincu une gamme d'autres germes, y compris la tuberculose résistante aux médicaments.
La plupart des experts s'accordent à dire que la teixobactine n'est que la pointe de l'iceberg. Il peut encore y avoir plusieurs milliers de types d'antibiotiques inconnus sous nos pieds.
Un groupe de bactéries du sol est très particulier :les streptomycètes. Ils sont fortement associés à la santé. Mieux encore, selon le biologiste moléculaire Gilles van Wezel (Université de Leiden), ce sont de véritables fabricants de médicaments.
«En plus des antibiotiques, les streptomycètes produisent un large éventail d'autres substances naturelles importantes, telles que des composés antitumoraux, antifongiques et antivers.» Cela s'explique par la manière dont ces organismes se sont développés au cours de l'évolution. Les streptomycètes ressemblent à des champignons. Ils sont plantés dans le sol et y forment un mycélium ou un réseau de fils. Mais à un moment donné, les éléments nutritifs du sol peuvent s'épuiser. Ensuite, les bactéries fabriquent des spores. Comme celles des champignons, elles se propagent, si bien que les bactéries peuvent poursuivre leur vie ailleurs.
"Supposons que vous ayez une belle maison et que vous vouliez également construire une maison pour vos enfants, mais que vous n'ayez pas de briques", explique Van Wezel. «Ce que vous pouvez faire alors, c'est démolir une partie de votre propre maison et construire une maison ailleurs. Les bactéries aussi. Ils décomposent les vieilles cellules du mycélium et les utilisent comme nutriments pour fabriquer des spores.'
Jusqu'ici tout va bien. Mais au moment où les bactéries commencent à créer des blocs de construction, d'autres bactéries sont attirées par elles. Ils viennent chercher des nutriments tels que les sucres et les acides aminés. Ils se développeront plus rapidement et peuvent même envahir le premier groupe de bactéries. Les bactéries assiégées doivent défendre leurs éléments constitutifs.
"Dans la comparaison des maisons, vous ne devriez pas laisser les briques dans le jardin pendant la nuit, car elles disparaîtraient le lendemain", explique Van Wezel. "Ce n'est que si vous mettez une clôture autour ou fournissez un système d'alarme que vous avez une meilleure chance que les pierres soient toujours là le lendemain matin. En d'autres termes, les bactéries développent un mécanisme de défense contre les mécréants qui ciblent leurs éléments constitutifs.'
C'est là que ça devient intéressant pour les gens. "Les armes que ces bactéries développent sont des protéines que nous pouvons également utiliser pour nous protéger contre les infections et le cancer."
Le sol est une usine à médicaments potentielle. Pourtant, seuls quelques pour cent des bactéries "médicinales" ont été découvertes. Cela est principalement dû au fait que de nombreuses bactéries n'ont jusqu'à présent pas pu être cultivées en laboratoire. "La majorité des bactéries du sol, environ 90 %, ne se développent pas sur les milieux de culture en laboratoire", explique Patrick Van Dijck, biologiste moléculaire à la KU Leuven.
"Ce n'est pas tout à fait clair pourquoi c'est. Dans tous les cas, il n'est pas facile de trouver les conditions et les milieux de culture idéaux pour ces organismes. Certaines bactéries du sol se développent sur certains produits de décomposition de champignons dans le sol. De plus, elles sont souvent anaérobies :elles sont situées profondément dans le sol et n'ont pas besoin d'oxygène pour se développer. Si vous voulez le cultiver en laboratoire, vous devez travailler sans oxygène.'
«Les micro-organismes vivent souvent en communauté», poursuit Van Dijck. « Certaines bactéries transforment une certaine substance en un autre produit, après quoi elles la sécrètent. Ensuite, d'autres bactéries utilisent ce produit. Cela signifie que si vous n'avez pas ces deux types de bactéries ensemble dans votre laboratoire, vous ne pouvez pas vous développer non plus.'
Les problèmes ne s'arrêtent pas là. « La plupart des micro-organismes dans la nature passent la plupart du temps en sommeil. Ils attendent les conditions idéales pour se développer », déclare Van Dijck. «Toutes sortes de facteurs peuvent jouer un rôle à cet égard, comme l'humidité ou certaines enzymes. Les champignons et de nombreuses bactéries survivent sous forme de spores - ce sont les formes résistantes de ces organismes. De cette façon, ils peuvent durer très longtemps. Ils ne germent que lorsqu'ils reçoivent un certain déclencheur, par exemple par la lumière, la chaleur ou les nutriments.'
Les molécules de signalisation peuvent également être un déclencheur de la germination. « Supposons que vous preniez une mitrailleuse et que vous alliez à New York. Vous avez un ennemi, mais vous commencez à faucher au hasard tous ceux que vous rencontrez. Ce n'est pas si efficace. Au bout d'un moment, vous manquez de munitions et cet ennemi arrive quand même au coin de la rue. Vous devez reconnaître l'ennemi par quelque chose; ce n'est qu'alors que vous pourrez attaquer », déclare Gilles van Wezel. « Parce qu'elles consomment beaucoup d'énergie, les bactéries ne produisent des armes de défense telles que des antibiotiques, des agents anticancéreux et anti-vers que lorsque c'est absolument nécessaire. C'est alors qu'ils s'unissent contre d'autres bactéries, vers, champignons, amibes, etc. Ce faisant, ils reconnaissent les signaux émis par un ennemi spécifique.'
Si les chercheurs veulent "réveiller" les antibiotiques endormis, ils doivent d'abord mieux comprendre quels signaux dans le sol conduisent à la production de ces substances. Les bactéries produisent des molécules de signalisation pour la communication mutuelle - toute une cacophonie de signaux est créée. Sur cette base, ils décident d'activer ou de désactiver toutes sortes de gènes, afin que les bonnes molécules soient produites au bon moment.
«Nous ne pouvons pas produire d'antibiotiques et de nombreux autres médicaments dans un laboratoire ou une usine car nous ne connaissons pas les méthodes permettant de déverrouiller leur information génétique», déclare Van Wezel. "Ils sont produits dans le sol dans des conditions spécifiques et si vous ne pouvez pas les imiter en laboratoire, rien ne se passera."
Si les bactéries ne veulent pas travailler dans le laboratoire, nous devons travailler dans le sol. C'est ce que pensaient Kim Lewis, Slava Epstein et quelques collègues de la Northeastern University de Boston lorsqu'ils ont développé l'iChip il y a quelques années (voir encadré). Il s'agit d'un appareil avec lequel les cellules individuelles des bactéries du sol sont triées dans des «chambres» séparées, après quoi elles sont enfouies dans le sol. Ce sont Lewis et son équipe qui sont tombés sur les effets de la teixobactine en 2015, grâce à l'iChip.
« Dans iChips, vous ne pouvez pas cultiver des bactéries individuellement, mais deux ou trois à la fois. De cette façon, vous obtenez de la concurrence et des synergies », déclare Van Wezel. "Vous voyez des réponses différentes que lorsque vous laissez les bactéries se développer seules."
Patrick Van Dijck et son équipe de recherche voient également des opportunités dans l'iChip. «Nous donnons d'abord aux spores produites par certaines bactéries un court choc thermique – 43 degrés Celsius pendant 15 minutes – pour les activer. Ou nous leur donnons suffisamment de temps au laboratoire pour commencer à grandir. Nous les plaçons ensuite dans une iChip, où les cellules bactériennes commencent à se diviser beaucoup plus rapidement. De retour au laboratoire, nous les laissons pousser sur divers milieux nutritifs pour leur permettre de produire autant de molécules de signalisation ou de défense différentes que possible.'
«Un phénomène typique chez les bactéries du sol est le quorum sensing ou l'expression génique qui dépend de la densité cellulaire», explique Van Dijck. "Si vous n'avez que quelques bactéries, elles ne se développeront pas aussi bien. Mais avec de nombreuses bactéries, ils fabriqueront une certaine molécule et la sécréteront. D'autres bactéries le détectent comme le signal que les conditions sont telles qu'elles peuvent bien se développer. Ces molécules de détection de quorum font actuellement l'objet de recherches intensives dans le secteur pharmaceutique. Par exemple, ils recherchent une méthode qui désactive le système de quorum chez certaines bactéries afin de traiter certains troubles.'
Certaines maladies ne peuvent pas être traitées avec des antibiotiques. Selon Van Dijck, les infections fongiques deviendront un problème important dans un proche avenir. Vous ne pouvez pas les repousser ou les tuer avec des antibiotiques.
« Les cellules de bactéries, que nous utilisons pour les antibiotiques, sont complètement différentes des cellules humaines. C'est pourquoi tant d'antibiotiques sont nécessaires pour être efficaces - un cours typique dure trois semaines. Les cellules fongiques sont des cellules eucaryotes, ce qui signifie qu'elles ont un noyau et ressemblent donc très étroitement aux cellules humaines. De ce fait, le risque est grand qu'un produit antifongique n'agisse pas (seulement) sur les cellules fongiques, mais également sur nos propres cellules. Et puis le traitement ne marche pas.'
Van Dijck et ses collègues étudient des échantillons de sol dans son laboratoire pour trouver des médicaments utiles qui parviennent à combattre les infections fongiques. « Aujourd'hui, trois classes d'antifongiques sont utilisées. Les derniers scientifiques ont découvert que les échinocandines sont les meilleures, mais il existe déjà une résistance à celles-ci. Il y a aussi beaucoup de résistance aux agents des autres classes. Et si ce n'est pas le cas, alors ils sont légèrement toxiques pour l'homme.'
« Une infection fongique chez l'homme est généralement causée par un genre de levures appelé Candida. Les champignons qui causent le plus de maladies chez l'homme sont Candida albicans, suivi de Candida glabrata. En 2009, une nouvelle espèce est apparue de nulle part :Candida auris. Celle-ci s'est avérée multi-résistante et a semé la panique lors de congrès scientifiques.
"C. auris est soudainement apparu dans le monde entier », explique Van Dijck. "On ne sait pas d'où vient l'espèce de champignon. Cela ne change rien au fait qu'il faut s'attendre à ce que de tels champignons apparaissent occasionnellement. Et le problème sera encore plus grand qu'avec les bactéries, car il y a si peu de nouvelles molécules dans le pipeline. La plupart des grandes sociétés pharmaceutiques ont cessé de rechercher de nouveaux produits antifongiques car elles ne trouvaient plus rien.'
« J'ai moi-même travaillé chez Janssen Pharmaceutica. Beaucoup d'argent y a été dépensé pour la recherche de produits antifongiques, mais après leurs succès dans l'une des trois classes, ils n'ont pas été en mesure de développer un seul nouveau médicament. Le département responsable de cela a depuis été fermé. Personne n'y travaille non plus chez Merck. Seuls Pfizer et Astellas le recherchent encore. »
Aujourd'hui, la plupart des recherches se déroulent dans de petites entreprises de biotechnologie et des laboratoires universitaires, explique Van Dijck. « Nos recherches portent spécifiquement sur les produits antifongiques. Bien que vous puissiez également faire des tests avec les extraits des bactéries que nous isolons pour développer d'autres médicaments. Par exemple, pour inhiber des lignées cellulaires tumorales ou des protéines impliquées dans le cancer.”
Le sol pourrait également s'avérer être une mine d'or en matière de probiotiques, des aliments contenant des micro-organismes auxquels on attribue un effet bénéfique pour la santé. Prenez Mycobacterium vaccae maintenant. Des recherches à Bristol montrent que cette bactérie stimule certains neurones et produit la sérotonine, l'hormone du bonheur. Cela ouvre des perspectives pour de nouveaux antidépresseurs. Les souris ayant reçu M. vaccae sont devenues moins anxieuses et ont appris à mieux naviguer dans un labyrinthe.
« Cette bactérie pourrait agir comme un complément alimentaire microbiologique. Il favorise la santé de l'hôte en améliorant l'équilibre microbien de la flore intestinale», explique Van Dijck. «Vous avez des microbactéries qui garantissent que certaines bactéries dans notre intestin se développent mieux et d'autres moins. Pas étonnant que quelque chose comme ça ait un effet. Cependant, les études ne trouvent aucune preuve tangible pour cela; il reste quelques corrélations.'
« Il en va de même pour une autre bactérie du sol dite prometteuse, Clostridium sporogenes. S'il était injecté dans des tumeurs, il tuerait les cellules cancéreuses et laisserait intactes les cellules saines. Bien que cela reste également spéculatif et que des recherches supplémentaires soient nécessaires. '
D'autres domaines semblent plus réalistes, et tout aussi prometteurs. Les scientifiques travaillent sur de nouvelles techniques pour séquencer un grand nombre de bactéries et cartographier rapidement leurs propriétés génétiques, voire prédire ce qu'elles peuvent produire. «Nous ne devons pas nécessairement laisser une bactérie se développer», explique Van Wezel. «Vous prenez son ADN, le répliquez et le cultivez dans un autre hôte. Cette technique est en plein essor.”
Essentiellement, ce que les scientifiques font avec la technologie, c'est de chercher une méthode pour synthétiser l'ADN le moins cher possible. «En théorie, vous pourriez créer l'ADN de tous les groupes d'antibiotiques et de composés anticancéreux, le placer dans d'autres hôtes et voir ce qui en ressort», déclare Van Wezel. « Aujourd'hui, les coûts de synthèse de l'ADN sont encore élevés. À l'avenir, si la synthèse est moins chère, nous pourrons étudier des centaines de milliers de bactéries. Ce sera un énorme pas en avant."
